Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

— 1 3 4 — I I . PA T O LO G Í A D E L A H E M O ST A S I A los genes CALR (20-30 %), MPL (� 5 %) y el restante 10-15 % son los llamados “triples negativos” (1). Independientemente del gen iniciador, se produce una disregulación de la vía JAK2/STAT, que confiere una hipersensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la acción de factores de crecimiento y citocinas, y como resultado, una hiperproducción de células sanguíneas que son maduras y funcionales (1). Dichas anorma- lidades no son solo cuantitativas, sino también cualitativas, al producirse cambios que confieren un fenotipo procoagulante. En este capítulo revisaremos la incidencia, patogenia y factores de riesgo de las complicaciones vasculares (trombóticas y en menor medida hemorrágicas) asociadas a las NMP. COMPLICACIONES VASCULARES EN NMP: EPIDEMIOLOGÍA Las manifestaciones clínicas trombóticas en NMP pueden va- riar desde alteraciones en la microcirculación (eritromelalgia, migraña, vértigo, amaurosis fugaz) a complicaciones serias que incluyen trombosis en territorio arterial (accidente cerebro- vascular, angor, infarto, trombosis arterial periférica) o venoso (trombosis viscerales, de los senos venosos, trombosis veno- sa profunda, embolia pulmonar). Con frecuencia, los eventos trombóticos ocurren en el momento del diagnóstico (11- 25 % de las TE y 12-39 % de las PV). En general, las trombosis más frecuentes son las arteriales, particularmente los acciden- tes cerebrovasculares, mientras que los síndromes coronarios agudos son la causa más frecuente de muerte (1). En el estudio ECLAP (European Collaboration on low-dose Aspirin), en pacientes con PV, la incidencia de trombosis no fata- les fue de 3,8 % pacientes/año (2), mientras que en un estudio prospectivo posterior (CYTO-PV), el riesgo global fue aproxima- damente de la mitad (3), posiblemente por el mejor control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el mejor uso de los citorreductores. En TE, el rango estimado de trombosis es de 2-4 % paciente/año, y la frecuencia de las trombosis arte- riales es el doble que las venosas (4). En MF primaria, la inciden- cia es semejante a la de laTE (2,33 eventos-persona-año). Entre las trombosis venosas, las intraabdominales y las trombosis de las venas cerebrales son muy características. Así, las NMP son la causa más frecuente de trombosis de la vena esplénica, que justifican el 50 % de los casos de síndrome de Budd-Chiari (trombosis venosa hepática) y el 25 % de las trombosis venosas portales (5). Las complicaciones vasculares de los pacientes con NMP no se circunscriben solo a las trombosis. El tratamiento anti- coagulante o antiplaquetario que con frecuencia reciben estos pacientes, junto con otros factores (como la presencia de vari- ces esofágicas por hipertensión portal), aumentan el riesgo de hemorragias. Así, el rango de hemorragias mayores varía entre el 1 al 8 % según las series (6,7). PATOGENIA DE LA TROMBOSIS La patogenia de la trombosis en NMP es compleja y multifac- torial y resulta de la interacción de factores dependientes del enfermo (edad, historia de trombosis previa, factores de riesgo cardiovascular –FRCV–) y de la propia enfermedad. En rela- ción con estos últimos, el proceso de trombogénesis parece derivarse de la interacción de factores celulares (cuantitativos y cualitativos de las células sanguíneas y endoteliales) y plasmá- ticos (micropartículas, resistencia a la proteína C activada) con la respuesta inflamatoria de las células endoteliales del huésped a las citocinas y mediadores liberados por las células neoplási- cas. Estas últimas (elastasa, mieloperoxidasa, cathepsina-G de- rivadas de los leucocitos) provocan un aumento de expresión de los receptores de adhesión endoteliales, lo que favorece la adhesión de las células sanguíneas al vaso dañado (5). Componente celular Glóbulos rojos Un hematocrito elevado incrementa el riesgo trombótico por varios mecanismos: a) Por hiperviscosidad, la cual produce una disminución del flujo sanguíneo, especialmente en condiciones de flujo lento como el sistema venoso. b) Por desplazamiento de las plaquetas hacia la pared del vaso, lo que conlleva activación y agregación de estas al aumentar las interacciones plaqueta-plaqueta. Además de la eritrocitosis, los pacientes con NMP presen- tan cambios en la membrana y en el contenido de los eritro- citos que conducen a la formación de agregados eritrocitarios. Así, se ha descrito un aumento de la adhesión de los hematíes a la laminina del subendotelio por el aumento de la fosfori- lación del receptor de adhesión de eritrocitos Lu/BCAM por una vía activada por JAK2V617F (8). Plaquetas Defectos en el metabolismo de las plaquetas y en la secreción de sus gránulos han sido los principales defectos plaquetarios descritos clásicamente en pacientes con NMP (5,9). En la últi- ma década, varios estudios han mostrado que las plaquetas de pacientes con NMP circulan en un estado de hiperreactividad, como lo demuestra la expresión incrementada de P-selectina y factor tisular (FT) (10) o los niveles aumentados de produc- tos de activación plaquetaria en plasma (PF4/trombomodulina)