Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

— 1 3 5 — 9. N e o p l a s i a s m i e l o p r o l i f e r a t i v a s c r ó n i c a s y s i s t e m a h e m o s t á t i c o y en orina (tromboxano A2) (5). Las plaquetas activadas, ade- más, proporcionan una superficie catalítica para la generación de trombina que amplifica aún más la activación plaquetaria, es- pecialmente en portadores de la mutación JAK2V617F (11). Así, plaquetas de pacientes JAK2V617F positivo expresan más P-se- lectina y FT que la de los JAK2 no mutados (10). Además de hiperreactivas, las plaquetas de estos pacientes tienen una mayor capacidad adhesiva, consecuencia de la sobreexpresión de lysyl oxidase (LOX) que convierte lisina en aldehído, incrementa las interacciones del colágeno con la elastina y, con ello, la adhesión de las plaquetas por el colágeno (12). La proporción de plaquetas inmaduras, comparativamente más reactivas, está también au- mentada en pacientes JAK2V617F mutados y disminuye bajo el tratamiento citorreductor con hidroxiurea (13). Leucocitos Además de la leucocitosis, los pacientes con NMP presentan una activación de los neutrófilos,como lo demuestra el aumento en la membrana de CD11b y el incremento de las concentraciones en plasmadeproteasas leucocitarias (elastasa,mieloperoxidasa) (5,9). Los leucocitos activados interaccionan con las plaquetas para formar agregados leucocito-plaqueta, cuyas interacciones pare- cen estar inhibidas por el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas (5,9). De nuevo, los pacientes JAK2V617F positivos presentan mayor leucocitosis y activación leucocitaria (mayor expresión de CD11b, CD14 y del complejo neutrófilo-plaqueta que los pa- cientes JAK2V617F negativos (10) (Tabla I). Entre los JAK2V617F negativos, no hubo diferencias en los parámetros de activación plaquetaria o leucocitaria por la presencia o ausencia de la mu- taciones en CALR (14). Así, el menor riesgo de trombosis entre los pacientes con mutaciones en CALR (15) parece derivarse más de la ausencia de la mutación JAK2V617F que de un efector protector de la CALR (14). Endotelio Posiblemente inducido por especies reactivas de oxígeno y por las proteasas liberadas por los neutrófilos, los pacientes con NMPC presentan altos niveles de células endoteliales circu- lantes y de marcadores de activación endotelial (selectinas, FvW, FvW/FVIII) (5,9). Componente plasmático La hipercoagulabilidad de los pacientes con NMPC se pone de manifiesto por las altas concentraciones de marcadores plasmáti- cos de la coagulación tales como complejo trombina-antitrombina, fragmento 1+2 de la protrombina y d í mero D (5,9). Micropartículas Las micropartículas (MP) son vesículas o fragmentos de membranas (0,1-1 µ M) liberadas por las células endotelia- les y sanguíneas (sobre todo plaquetas) tras su activación o apoptosis que se encuentran elevadas en pacientes con enfermedad tromboembólica y cáncer, incluyendo las NMP. Dada su alta capacidad de generación de trombina y de acti- vación de la coagulación dependiente de fosfolípidos, las MP podrían contribuir al riesgo trombótico (16). Los pacientes con TE JAK2V617F positivos tienen una concentración de MP plaquetarias circulantes más altas y con mayor actividad procoagulante que los CALR mutados (17) (pese a los más altos contajes de plaquetas de estos últimos), lo que sugiere que la producción de MP plaquetarias no es un reflejo de la trombocitosis. Además, los niveles de MP fueron más altos en el grupo de alto riesgo trombótico respecto a los de riesgo bajo/intermedio (17). Tabla I Perfil hemostático según el estado de la mutación JAK2V617F en pacientes con NMP JAK2V617F -- JAK2V617F + Activación plaquetaria: P-selectina soluble y en superficie + +++ Factor tisular (FT) N +++ Plaquetas inmaduras + +++ Generación de trombina + +++ Agregados neutrófilo-plaqueta: + +++ Activación leucocitaria Leucocitosis + +++ Marcadores de activación CD11b, CD 14 + +++ FT monocitario + +++ Activación de células endoteliales: Trombomodulina + +++ FvW + +++ PAI-1 + +++ Activación de la coagulación: FT N +++ Micropartículas + +++ Proteína S libre - - - - Resistencia de la proteína C activada + +++ Adaptado de Falanga and Marchetti, Hematology, 2012.