Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

— 1 3 6 — I I . PA T O LO G Í A D E L A H E M O ST A S I A Resistencia a la proteína C activada (PCA) En pacientes conTE e historia previa de trombosis se ha encon- trado una alta prevalencia de resistencia a la proteína C activada (PCA) consecuencia de los menores niveles de anticoagulantes naturales (proteína C, proteína S total y libre) en el plasma de estos pacientes (5). Se ha sugerido que el descenso de la pro- teína S libre, inversamente correlacionado con la carga alélica de JAK2V617F , pueda deberse a un aumento de la escisión de la proteína S por una proteasa plaquetaria, lo cual se corrige con tratamiento citorreductor (18). Defecto en la fibrinolisis Estudios muy recientes ex vivo han mostrado que, en pacientes con TE, el coeficiente de permeabilidad del coágulo de fibrina está reducido, mientras que el tiempo de lisis del coágulo está aumentado, lo que se correlaciona con una aumento del inhi- bidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), confiriendo un fenotipo “protrombótico” al coágulo de fibrina (19). PATOGENIA DEL SANGRADO Dos causas principales subyacen al aumento paradójico del ries- go tanto trombótico como hemorrágico en pacientes con NMP. A pesar de la evidencia de la activación in vivo de las plaquetas circulantes, los test de función plaquetaria ex vivo son defectuo- sos. Se postula que estas plaquetas hiperreactivas secretan sus productos, forman agregados espontáneos en la microcircula- ción y posteriormente recirculan “exhaustas” e hiporreactivas a los agonistas en los estudios in vitro (enfermedad de pool de almacenamiento) (20). En concreto, la menor activación de la integrina α IIb b 3 en respuesta a trombina se debe a una disfun- ción de la vía PI3cinasa/Rap1 que es específica de los pacientes conTE- JAK2V617F positivos (21). La segunda causa patogénica del aumento del riesgo he- morrágico en pacientes con NMP y trombocitosis extrema es la aparición de una enfermedad de von Wilebrand adquirida (EvWA). Esta parece ser el resultado de una deficiencia funcio- nal del factor von Willebrand (FvW) causada por proteolisis de los multímeros del FvW más largos y que revierte tras la normalización de los contajes celulares (20). Más recientemen- te se ha mostrado alteración del FvW en pacientes con TE incluso con contajes de plaquetas normalizados (22). Así, se ha postulado que durante el curso de la TE, cuando la fragmen- tación proteolítica del FvW supera el efecto de la activación plaquetaria in vivo , las complicaciones hemorrágicas pueden ser más frecuentes que las trombóticas (22). CONSECUENCIAS PRÁCTICAS: CLASIFICACIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO Factores clínicos La edad y la historia de trombosis son factores independien- tes predictivos de trombosis bien establecidos en pacientes con NMP (2,4). Así, la ausencia de ambos identifica a los pacientes de bajo riesgo (Tabla II). Por el contrario, según las Tabla II Estratificación y recomendaciones según la European Leukemia Net (ELN) Estratificación del riesgo trombótico en PV y TE Riesgo Edad � 60 años o trombosis previa Bajo No Alto Sí En la TE, plaquetas � 1.500 x 10 9 /l es un factor de riesgo para sangrado Recomendaciones en policitemia vera: Riesgo bajo: flebotomías para mantener < 45 % y AAS dosis bajas Riesgo alto o mala tolerancia a las flebotomías, o mieloproliferación progresiva: añadir citorredución en primera línea (hidroxiurea o interferon- α; ruxolitinib en segunda línea) Recomendaciones en trombocitemia esencial: Riesgo bajo: observación o aspirina a dosis bajas (sí síntomas microvasculares o FRCV) Riesgo alto: citorreducción (hidroxiurea; anagrelide en segunda línea) más aspirina a dosis bajas AAS: aspirina; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTO: hematocrito; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.