Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

— 1 5 6 — I I . PA T O LO G Í A D E L A H E M O ST A S I A Muchos estudios han evidenciado que el incremento de las hemorragias graves ocasiona el incremento secundario de los eventos tromboembólicos de carácter multifactorial (supresión del tratamiento antitrombótico, administración de compuestos procoagulantes, bajo gasto, etc.). FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Mientras que los fármacos antivitamina k (AVK) ejercen su función reduciendo la concentración en sangre de los factores vitamina k dependientes (II,VII, IX y X), los otros anticoagulan- tes actúan inhibiendo la actividad de los factores activados IIa (trombina) y/o Xa (Figura 1). Los inhibidores de factores activados pueden ejercer su actividad de forma indirecta, mediante la potenciación de la propia antitrombina del paciente, o directa. FÁRMACOS ANTIVITAMINA K Características farmacológicas – Son de administración oral. – Su mecanismo de acción es único: inhiben la síntesis de los factores de la coagulación vitamina k dependientes interfiriendo en su carboxilación postranslacional. – La lentitud de su acción está condicionada por la vida media de estos factores (II,VII, IX y X) en sangre. – La lentitud de su reversión está condicionada por la capacidad de síntesis hepática. – Como efecto no deseado, reducen la síntesis de otros factores como las proteínas inhibidoras de la coagula- ción C y S, y de la proteína Z. Otro hecho diferencial respecto a los demás fármacos de administración periódica es que en condiciones óptimas man- tienen la actividad anticoagulante con pequeñas oscilaciones durante las 24 horas del día. Todos los demás presentan un pico, en general rápido, con una posterior caída. En España contamos con dos fármacos: el acenocumarol y la warfarina. Fundamentalmente difieren en la vida media de su actividad. La duración de la acción de una dosis de acenocumarol se halla dentro de las 48 horas, situándose entre los 2 días y los 5 días para la warfarina. Ambos circulan unidos a proteínas plasmáticas en el 98,7 % (principalmente albúmina) y se acumulan rápidamente en el hígado, en donde serán metabolizados por citocromos P450, principalmente el CYP2C9. La dosis-respuesta de los AVK es enormemente variable e influenciable por factores farmacocinéticos que impliquen cambios en la absorción o en el aclaramiento metabólico de los mismos y por factores farmacodinámicos que impliquen respuestas hemostáticas distintas frente a niveles plasmáticos determinados de AVK. Mutaciones en el gen que codifica para la vitamina k epoxi-reductasa (VKOR) implicada en el mecanismo de ac- ción de los AVK se han asociado a necesidades elevadas de AVK. Algunos polimorfismos del CYP2C9 (CYP2C9*2 y CYP2C9*3) van asociados a un descenso en la actividad enzi- mática y condicionan la necesidad de bajas dosis de AVK. Aparte de la enorme variabilidad interindividual e intrain- dividual, una característica crítica de los AVK es la muy estre- cha ventana terapéutica. Pequeñas variaciones de la dosis pue- den trasladar al paciente de una zona de seguridad a niveles de riesgo elevado tromboembólico (por defecto) o elevado riesgo hemorrágico (por exceso) (Figura 2). Debido a la elevada variabilidad y a la estrecha ventana terapéutica los AVK, deben ser monitorizados. Pueden ser administrados en pacientes con insuficiencia renal grave o diálisis. En la gestación los AVK atraviesan la barrera hemato- placentaria anticoagulando el feto, y son capaces de causar teratogenia administrados durante el primer trimestre de la gestación. Por este motivo están contraindicados durante la gestación, fundamentalmente en el primer trimestre y en el mes antes al parto. No están contraindicados, sin embargo, durante la lactancia por no ser secretados de forma significa- tiva por las mamas. Figura 1. Dianas de los anticoagulantes. Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Xa IIa II Fibrina Fibrinógeno Indirectos Directos Dabigatran Argatroban Bivalirudina FT/ VIIa X IX IXa VIIIa Va Fondaparinux HBPM HNF Parenterales Orales HBPM: heparinas de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.