Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

— 2 5 — 1 . P r i n c i p i o s b á s i c o s d e l a h e m o s t a s i a de la coagulación (17). El TFPI es un inhibidor de tipo Kunitz, compuesto de dos centros activos, que permite unirse a dos enzimas simultáneamente. El mecanismo de inhibición del FVIIa por el TFPI es algo complicado. Parece ser que el TFPI debe unirse primero al FXa para poder inhibir al FVIIa que se encuentra unido al FT. De esta manera se evita que el TFPI in- tervenga en las primeras etapas de la coagulación, permitien- do la generación de una cierta cantidad de FVIIa. El papel del FXa en esta reacción no está muy claro pero parece que, al unirse al TFPI, induce un cambio conformacional en el segun- do centro activo que le permite reaccionar con el complejo VIIa-FT. El TFPI se encuentra en la circulación en tres formas moleculares diferentes: la mayor parte se encuentra asociado a lipoproteínas como el LDL y VLDL, mientras que otra parte circula en forma libre. Parte del TFPI se encuentra unido al en- dotelio vascular a través de glicosaminoglicanos, lo cual puede explicar el aumento en la concentración de TFPI durante la administración de heparina o HBPM, lo que a su vez contri- buye al efecto anticoagulante de estas sustancias.Y, además, la heparina tiene la capacidad de estimular la actividad del TFPI. α 1 -antitripsina La α 1 -antitripsina ( α 1 -AT) es un inhibidor de tipo serpina que inhibe principalmente a los factores XIIa, XIa y calicreína, además de su acción inhibitoria de la actividad anticoagulante de la APC. Cofactor II de la heparina El cofactor II de la heparina (HC II) es un inhibidor homólogo a la AT, pero con diferente especificidad. Requiere concentraciones de heparina más elevadas para su actividad, e inhibe a la trombi- na pero no al FXa ni al IXa. El dermatán sulfato, otro glicosami- noglicano, también acelera la inactivación de la trombina por el HC II, mientras que no tiene efecto sobre la antitrombina. α 2-macroglobulina La α 2-macroglobulina ( α 2 -M) es un inhibidor de actuación lenta, que inactiva a la mayoría de los enzimas de la coagulación, ade- más de a los enzimas fibrinolíticos.También inactiva otros enzi- mas leucocitarios, como la elastasa, liberados durante un proceso inflamatorio. De esta forma, evita que estos enzimas degraden a muchos de los factores e inhibidores, como el fibrinógeno, FXIII o AT. Su mecanismo de acción puede compararse al de una jaula, donde el enzima queda atrapado físicamente. La unión del enzima a la molécula del inhibidor produce la rotura de uno o varios enlaces en las subunidades de la molécula del inhibidor, lo cual produce un cambio conformacional en el inhibidor y el enzima queda atrapado dentro, unido por un enlace covalente. La molécula del enzima permanece funcionalmente activa frente a pequeños sustratos capaces de atravesar los “barrotes de la jaula”, pero no así frente a las grandes moléculas proteicas que son sus sustratos fisiológicos. C1-inhibidor El C1-inhibidor es un componente del sistema del comple- mento, el cual inhibe a algunos de los enzimas de la vía intrín- seca de la coagulación. Es un inhibidor de tipo serpina, capaz de neutralizar al FXIIa, XIa y la calicreína. FIBRINOLISIS La fibrinolisis, también denominada sistema plasminógeno/ plasmina, es un sistema natural de defensa responsable de la disolución de los coágulos sanguíneos y del mantenimiento de la permeabilidad del sistema vascular (18). La fibrina, derivada de la acción de la trombina sobre el fi- brinógeno es el producto final del mecanismo de la coagulación para favorecer la hemostasia en el lugar apropiado y en el mo- mento preciso, previniendo así la aparición de hemorragias. Una vez que la fibrina ha cumplido su función debe ser degradada por el sistema fibrinolítico, que se activa para formar la plasmina, que es el enzima encargado de la degradación de la fibrina. La fibrinolisis es un proceso enzimático ordenado que se desen- cadena por los activadores del plasminógeno (PA), los cuales convierten el proenzima circulante plasminógeno en la enzima activa plasmina. Se conoce la existencia de dos PA: el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y el de tipo urocinasa (u-PA). Este sistema está finamente regulado por la acción de inhibidores de la activación del plasminógeno y de la plasmina (Figura 2). Componentes del sistema fibrinolítico – El plasminógeno es una glicoproteína de cadena sim- ple de 92 KDa cuya concentración plasmática es de 200 µg/ml (1,5 µM) y su vida media es de 2 días. La proteína contiene cinco estructuras homólogas de- nominadas “kringles ” a cuyo nivel se sitúan los lugares de fijación de la lisina (lysine binding sites, LBS) que median sus interacciones específicas con la fibrina, receptores celulares y alfa2-antiplasmina. La activación del plasminógeno se produce por esci- sión del enlace Arg560-Val561, dando lugar a la plas- mina, que contiene la tríada catalítica característica