Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

I I . PA T O LO G Í A D E L A H E M O ST A S I A — 6 2 — que a su vez contiene dos genes denominados F8A y F8B que no parecen tener ninguna vinculación fisiológica con el gen huésped (4). El FVIII es una proteína constituida en su forma madura por una secuencia de 2.332 aminoácidos, con un peso molecular de 265 kDa. El FVIII circula en el plasma unido de forma no covalen- te al factor vonWillebrand (FvW), el cual actúa como molécula transportadora, asegurando su protección frente a la degrada- ción proteolítica y rápida depuración. El análisis de esta estructura revela su organización en dominios (tres dominios homólogos A, dos homólogos C y un único dominio B) denominados A1-a1- A2-a2-B-a3-A3-C1-C2 (5). El papel del FVIII en la coagulación es la activación del FX, esto lo hace como cofactor del FIX aumentando en 20.000 veces su actividad proteolítica. Previamente, el FVIII precisa ser activado. Los principales activadores del FVIII son el FIIa y FXa. La mayoría de las variantes patológicas en la HA pueden reducir la síntesis o secreción de FVIII o alterar su actividad como cofactor. Se han descrito más de 2.000 variantes del gen F8 en la base de datos EAHAD-DB Coagulation Factors Database (6). La mayoría de los casos de HA (66,5 %) se asocian a va- riantes de un único nucleótido (single nucleotide variants, SNV). De estas SNV, las mutaciones con cambio de senti- do (missense mutations) son las más frecuentes en todos los tipos de gravedad de la enfermedad, siendo las mutaciones que generan un codón de parada (nonsense mutations) y las mutaciones en lugares de corte y empalme entre intrones y exones (splice site mutations) las más frecuentes asociadas a la hemofilia A grave (HAG). El resto de variantes patológicas de la HA incluye delecciones (23 %), duplicaciones (4,8 %), inserciones (1,6 %) e inserciones-deleciones (indels) en un 1,3 %. Mención aparte merecen la inversión del intrón 22 e intrón 1. Aproximadamente el 45 % de las variantes pa- tológicas de la HA grave son debidas a una inversión intra- cromosomal en el intrón 22, que es el resultado de una re- combinación espontánea entre una secuencia dentro del in- trón 22 del F8 y una de las dos secuencias homologas locali- zadas aproximadamente 450 kb upstream del gen F8 (7). Una inversión similar ocurre entre una secuencia homóloga del intrón 1 que existe 140 kb upstream del gen F8 y que aparece en el 1-2 % de los casos de HAG (8). HEMOFILIA B: GENÉTICA DEL FIX La menor incidencia de la HB en comparación con la HA está probablemente relacionada con el menor tamaño del gen en comparación con el gen F8 (34 kb vs. 187 kb), así como con el menor número de inversiones, tal y como se asocian en el caso de la HAG (9). La HB se asocia exclusivamente con variantes patogénicas en el gen de F9 que se encuentra lo- calizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq27), y que consta de 8 exones, dando lugar a un mARN de 2,8 kb (2). Figura 1. Herencia de la hemofilia: recesiva ligada al cromosoma X. X H X Portadora Varón sano Portadora Niña sana Niño hemofílico Niño sano X H X X X X X H Y X Y Y