Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

I I . PA T O LO G Í A D E L A H E M O ST A S I A — 8 6 — La distribución por edades es típicamente bifásica. Existe un pico de incidencia en sujetos de entre 20 y 30 años que co- rresponde básicamente a mujeres que desarrollan esta pato- logía en el posparto. El segundo pico se sitúa entre los 68 y 80 años y engloba a la mayoría de los pacientes afectos de HA, sin diferencia de sexos (5). La mitad de los casos de HA son etiquetados de idiopáti- cos o espontáneos (3,4). En la otra mitad, esta coagulopatía se desarrolla en el marco de enfermedades autoinmunes, neo- plasias, posparto, patología dérmica y fármacos. ETIOPATOGENIA Y CARACTERÍSTICAS DEL INHIBIDOR El mecanismo de pérdida de tolerancia al FVIII autólogo que origina la HA está por dilucidar. La tolerancia frente a antíge- nos propios es el resultado del equilibrio de distintos procesos inmunológicos. En la HA, son varios los factores desencade- nantes propuestos, como modificación de las proporciones de linfocitos T reguladores y helper, polimorfismos del antígeno de linfocitoT citotóxico (CTLA-4), del gen del factor VIII y del antígeno leucocitario humano (HLA) (6). El 15 % de la población sana presenta títulos bajos de anticuerpos anti-FVIII. Más frecuentes en mujeres multíparas y sujetos de edad avanzada. No tiene repercusión hemostática debido a que los individuos producen anticuerpos antiidiotipo que neutralizan los autoanticuerpos circulantes frente al FVIII. Algunos autores los han identificado en situaciones de sepsis relacionándose con buen pronóstico de su recuperación. Los autoanticuerpos inhibidores del FVIII se caracterizan por ser moléculas IgG 4 policlonales en la mayoría de los casos y presentar especificidad frente a un epítope único de la mo- lécula del FVIII. De forma anecdótica se identifica clonalidad, la cual suele ser kappa. La identificación de autoanticuerpos del tipo IgA e IgM es un epifenómeno propio de HA asociada a neoplasias linfoides y paraproteinemias (4,5). Los autoanticuerpos frente al FVIII, a diferencia de los aloanticuerpos frente al FVIII exógeno en pacientes con he- mofilia A congénita, se caracterizan por no fijar complemento, tener una acción in vitro tiempo y temperatura dependiente y presentar una baja incidencia de reacciones cruzadas con fuentes heterólogas de FVIII como el porcino. Otra diferen- cia fundamental es la no existencia de correlación entre los niveles de IgG y título de inhibidor, por lo que la respuesta inmunológica al FVIII es infraestimada por técnicas funcionales como el Bethesda clásico o modificado. Los inhibidores del FVIII neutralizan su actividad procoagulante a través de distintas vías, inhibiendo la función del FVIII de forma directa al unirse a regiones funcionantes de la proteína o bien ace- lerando su catabolismo y aclaramiento (inhibidores catalíticos) (7). La relación no lineal entre los niveles de IgG y la actividad cuantificable del inhibidor es debida a la cinética de segundo orden o no lineal que presentan algunos de estos anticuerpos. Este tipo de inhibidores neutralizan de forma incompleta el FVIII, que comienza con una fase inicial de inactivación rápida seguida de un equilibrio lento donde cantidades no siempre pequeñas de FVIII pueden ser detectadas. Esto se debe a la no saturación completa del inhibidor. Estos niveles residuales de FVIII no ofrecen cobertura hemostática al paciente, por lo que no son eficaces in vivo. La cinética lineal o de primer orden es infrecuente en los inhibidores de la hemofilia adquirida. El mapeo sistemático de epítopes de la molécula del FVIII frente a los que los inhibidores adquiridos expresan especificidad pone de manifiesto que el 60 % de los inhibidores están dirigidos frente al dominio A2 o C2 de la molécula del FVIII (8). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CONFIRMACIÓN DE LABORATORIO La hemofilia adquirida presenta un perfil clínico de alta morbi- mortalidad secundaria a la gravedad de los cuadros hemorrágicos que la caracterizan, a la toxicidad de los inmunosupresores usa- dos para la erradicación del inhibidor y a la fragilidad de muchos de los pacientes que la padecen (ancianos, pluripatológicos, etc.). Se trata de pacientes sin historia de coagulopatía previa per- sonal o familiar con sangrados agudos graves o con compromiso vital en más de la mitad de los casos (1,2). El diagnóstico de he- mofilia adquirida, como el de cualquier patología, es una sospe- cha clínica que debe ser confirmada por los datos de laboratorio. No debemos excluir del estudio a pacientes en tratamien- to con anticoagulantes o antiagregantes si la clínica hemorrá- gica anormal aparece de forma aguda en pacientes ya previa- mente tratados con estos fármacos sin incidencias. La clínica hemorrágica motiva el diagnóstico en más del 80 % de los casos (1,2). Los episodios hemorrágicos suelen ser espontáneos, de muy diversas localizaciones y niveles de gra- vedad (2-4). Los sangrados más frecuentes son mucocutáneos y musculares, seguidos de los gastrointestinales y abdominales. Los sangrados severos más frecuentes son del tipo hemato- mas musculares (Figura 1), hemorragias retroperitoneales y retrofaríngeas y finalmente síndromes compartimentales que pueden precisar tratamiento quirúrgico e incluso la amputa- ción del miembro (2). Los hemartros aparecen en menos del 5 % de los pacientes (2). Este es un dato que diferencia cla- ramente el perfil hemorrágico de los pacientes con hemofilia adquirida y congénita con inhibidor y sin él. En la HA asociada al posparto, la manifestación clínica más habitual son los he- matomas en relación con las episiotomías y en las primeras semanas metrorragias incoercibles que obligan a veces a prac- ticar una histerectomía (9).