Manual práctico de Trombosis y Hemostasia de la SETH

I . E L L A B O R A T O R I O D E H E M O ST A S I A — 2 4 — A continuación detallaremos el mecanismo de acción de los principales inhibidores de la coagulación, siendo el meca- nismo de defensa más importante y efectivo en la regulación del proceso de la coagulación sanguínea el formado por la antitrombina (AT), el sistema de la proteína C (PC) y el inhibi- dor de la vía del FT (TFPI) (11,12), ya que niveles disminuidos o deficiencias totales de AT, PC y su cofactor proteína S dan lugar a graves cuadros trombóticos (13). Antitrombina La antitrombina (AT) es capaz de inhibir a la mayor parte de los factores de la coagulación activados (14). Su principal diana es la trombina, pero también inhibe a los factores IXa, IXa, XIa y XIIa. In vivo su actividad inhibitoria es baja, pero se estimula conside- rablemente en presencia de glicosaminoglicanos, presentes en la superficie de las células endoteliales, y por heparinas, tanto las no fraccionadas como las de bajo peso molecular (HBPM). Su unión a la AT induce un cambio conformacional en la molécula, exponiendo su centro activo, de forma que incrementa miles de veces su actividad inhibitoria. En el caso de la heparina, la longitud de la molécula es determinante en la inactivación del FXa y de la trombina por la AT, puesto que la heparina también debe interaccionar con estos sustratos. Mientras que la longitud de la cadena de heparina necesaria para la inactivación del FXa es pequeña, para la inactivación de la trombina se requieren moléculas de heparina más largas. Esto explica que, mientras que la heparina no fraccionada posee similar actividad frente al FXa y la trombina, la HBPM puede catalizar eficientemente la inhibición del FXa, pero no es lo suficientemente larga como para interaccionar con la molécula de trombina y potenciar su inhibición de manera efectiva. Vía de la proteína C La vía de la proteína C (PC) es un mecanismo más comple- jo que inhibe la formación de trombina (15). La PC es un zimógeno inactivo vitamina K dependiente, precursor de la serinproteasa PC activada (APC). Su activación tiene lugar en solución por acción de la trombina, si bien esta activación es muy lenta. Así, la activación de la PC in vivo ocurre sobre la superficie de la célula endotelial, donde la PC se une a su receptor endotelial específico (EPCR), mientras que la trom- bina se une al suyo, la trombomodulina. Este complejo cua- ternario acelera potentemente la activación de la PC, cosa que no es capaz de hacer la trombina en solución. Una vez generada, la APC se disocia del EPCR y se une a su cofactor, la proteína S (ProS), una segunda proteína vitamina K depen- diente localizada en la circulación y la superficie de plaquetas. El complejo APC-ProS inhibe, por degradación proteolítica, a los factores de la coagulación FVa y FVIIIa, reduciendo drásti- camente la formación de trombina. La ProS circula en plasma en forma libre o acomplejada con un componente regulador del sistema del complemento (C4bBP). Solo la forma libre es capaz de actuar como cofactor de la función anticoagulan- te de la APC, si bien se ha descrito que la ProS también tiene actividad anticoagulante independiente de la APC. En menor medida, la PC puede ser activada por el FXa y la plasmina. El sistema de la PC también participa en otras funciones biológicas importantes además de la anticoagulante, cuan- do la APC permanece unida al EPCR y vía PAR-1 expresa funciones citoprotectoras (antiinflamatorias, antiapoptóticas y neuroprotectoras). Además, cabe destacar que la actividad anticoagulante de la APC está regulada por dos inhibidores de la coagulación principales la α 1-AT y el PCI (16) y, en caso de consumo o inactivación del PCI, también está regulada por la α 2-M. También, y de forma indirecta, está regulada por el C4b-BP, que se comporta como un inhibidor de la ProS. La unión del C4b-BP es reversible, y puede desplazarse hacia la formación del complejo si aumenta la concentración del C4b-BP, algo que ocurre a menudo al ser una proteína reactante de fase aguda. Por otra parte, la trombina unida a su receptor es fácilmente inactivada por la AT, quedando el complejo trom- bina-AT rápidamente disociado de la trombomodulina (TM). Inhibidor de la vía del FT El inhibidor de la vía del FT (TFPI) también conocido como inhibidor de la vía extrínseca (EPI) o como inhibidor de la coagulación asociado a lipoproteína (LACI) inhibe al FXa y al FVIIa acomplejado con el FT, a través de un mecanismo de acción completamente diferente al de los demás inhibidores Tabla I Sistemas anticoagulantes naturales Inhibidores específicos de la coagulación Tipo serpinas Otros Antitrombina (AT) α 2-macroglobulina ( α 2M) α 1-antitripsina ( α 1AT) Inhibidor de la vía del FT (TFPI) α 2-antiplasmina Sistema de la proteína C (PC) Inhibidor de la proteína C (PCI) Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) C1-Inhibidor Cofactor II de la heparina FT: factor tisular.