XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 101 Los trastornos plaquetarios congénitos (TPC) componen un grupo de enfermedades raras que se heredan de forma tanto domi- nante, como recesiva o ligada al cromosoma X. Genéricamente, los dividimos en dos grandes grupos: a) trombocitopenias hereditarias (TH) caracterizadas por baja cifra de plaquetas en la circulación; y b) trombocitopatías congénitas (TC) que comprende aquellos TPC con un fallo en la funcionalidad plaquetaria. No obstante, en numerosos casos los TPC presentan tanto trombocitopenia como alteración funcional de las plaquetas (1-3). Acorde con su defini- ción de enfermedades raras, su prevalencia es baja, y aunque no se conoce con exactitud posiblemente las cifras clásicas (1/10.000- 1/1.000.000 según el tipo de TPC) están infraestimadas. En series recientes, estos TPC representan aproximadamente un 10% del total de las enfermedades hemorrágicas no adquiridas (4). Los TPC presentan una considerable heterogeneidad clínica, de laboratorio y molecular (1,5) lo que dificulta el diagnóstico precoz y preciso de los enfermos. En no pocos casos, la consecuencia ha sido un manejo clínico no óptimo o incluso perjudicial, e innecesariamen- te invasivo con terapias como la esplenectomía (2). Dificultades adicionales para el diagnóstico de los TPC son la escasa reprodu- cibilidad y especificidad de las pruebas de función plaquetaria, y el limitado acceso de los clínicos al estudio molecular (6,7). La pues- ta en marcha centros de referencia y de proyectos multicéntricos como el de “Caracterización funcional y molecular de pacientes con TPC”, bajo la cobertura científica del Grupo de Trabajo de Patología Hemorrágica de la Sociedad Española de Trombosis y Hemorrágica, aspira a resolver en parte esas limitaciones (2,8). Hasta hace poco el diagnóstico molecular de los TPC se abor- daba mediante la secuenciación de Sanger de uno, o de unos pocos genes candidatos “señalados” por el fenotipo clínico-biológico, de los enfermos. Sin embargo, son muchos los genes potencialmente responsables de TPC y, como hemos dicho, en muchos tipos de TPC, los estudios del fenotipo plaquetario no son lo suficientemen- te específicos como para identificar con claridad genes candida- tos a analizar por Sanger. Por eso, con esta aproximación clásica de secuenciación de genes candidatos, en menos del 50% de los pacientes con TPC se alcanzaba un diagnóstico molecular (2,8). La secuenciación de alto rendimiento (HTS), antes llamada secuenciación de nueva generación o NGS, resuelve, al menos parcialmente, este problema porque nos permite explorar de forma rápida, precisa y simultánea múltiples genes o incluso el exoma o genoma completo de los enfermos. El uso de la HTS aún no es generalizado y tiene problemas no completamente resueltos, como la adecuada gestión de la gran cantidad de información genética que genera. Sin embargo, su enorme potencial y su precio cada vez más competitivo, hacen que se plantee el uso de esta tecnología Viejos y nuevos trastornos plaquetarios congénitos M.ª L. Lozano, V. Palma-Barqueros, V. Vicente, J. Rivera Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia, IMIB-Arrixaca. CIBERER-U765. Murcia como la primera opción para el diagnóstico molecular de enferme- dades en el ámbito clínico (9) incluyendo los TPC y otros trastor- nos hemorrágicos (4,10). Sin ningún género de duda, la aparición fulgurante de la HTS ha supuesto una auténtica revolución en el conocimiento de los TPC, reflejada en la identificación de bastantes nuevos trastornos, especialmente en el subgrupo de las TH (10-18). En el ámbito de nuestro proyecto de “Caracterización funcio- nal y molecular de pacientes con TPC” hemos estudiado aproxi- madamente a 150 pacientes. La clínica del enfermo y el estudio de fenotipo plaquetario fueron concordantes con la sospecha de TPC en el 95% de los casos. Globalmente, el estudio molecular, en una primera fase mediante secuenciación Sanger de genes candidatos y más recientemente mediante aplicación de HTS, nos ha permitido alcanzar el diagnóstico molecular de un tipo concreto de TPC en el 80% de los enfermos. En esta casuística tenemos una amplia repre- sentación de patologías plaquetarias clásicas, tales como síndrome de Bernard-Soulier, síndrome deWiskott-Aldrich, trombocitopenia amegacariocítica congénita, trastornos asociados a MYH9, trom- bastenia de Glanzmann, síndrome de Hermansky-Pudlak o síndro- me de Chediak-Higashi (2,12,19,20). Además, sobre todo gracias a la aplicación de tecnología HTS, en aproximadamente un 25% de los pacientes hemos diagnosticado un tipo de TPC de caracte- rización molecular más reciente, tales como trombocitopenia por ausencia de radio, trombocitopenia por alteraciones enANKRD26, trombocitopenia por alteraciones en genes de proteínas del cito- esqueleto (tubulina b 1, actinina 1, filamina A o DIAPH1), o fallo de activación de la integrina α IIb b 3 por alteración congénita de su regulador CalDAG-GEF1 (12,21). A partir de los resultados obtenidos en nuestro proyecto mul- ticéntrico de estudio de TPC, en esta presentación haremos una perspectiva actual de las patologías plaquetarias, tratando por un lado aspectos significativos y novedosos relativos a los TPC clá- sicos, y por otro la explosión de conocimiento en nuevos TPC ocurrida en la última década. Agradecimientos Los estudios de los TPC aquí presentados se han realizado de acuerdo con los objetivos del Proyecto “Caracterización funcional y molecular de pacientes con trastornos plaquetarios hereditarios”, aprobado por el Grupo de Trabajo de Diátesis Hemorrágica de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH). Damos las gracias a los pacientes, sus familias, y sus médicos por pro- porcionar muestras e información. El proyecto ha contado con financiación parcial, concedida por el Grupo de Trabajo de Diátesis Hemorrágica en su convocatoria 2016. Agradecemos a Constantino