XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 103 Bajo el término de células madre pluripotentes humanas (hPSCs, de sus siglas en inglés human pluripotent stem cells ) se incluyen tanto las células madre embrionarias humanas (hESCs, del inglés human embryonic stem cells ) como las células madre pluripotentes inducidas o iPSCs (del inglés induced pluripotent stem cells ). Ambos tipos celulares pueden cultivarse durante largos periodos de tiempo manteniendo un estado indiferenciado (auto- rrenovación). Además, tienen el potencial de diferenciarse a todos los tipos celulares presentes en un organismo humano adulto. Las hESCs fueron aisladas por primera vez a partir de la masa celular interna de embriones humanos en 1998 (1). Por su parte, este año celebramos el décimo aniversario de la generación de las primeras iPSCs humanas (2,3). Ambos descubrimientos han supuesto una gran revolución no solo en el campo de la medicina regenerativa, sino también ha derribado dogmas establecidos tanto en biología celular como biología del desarrollo. Entre las posibles aplicaciones potenciales de las hPSCs destacamos el desarrollo de modelos de enfermedad y más con- cretamente en la generación de modelos celulares humanos de trombocitopenias. Es una condición en la que los pacientes mues- tran números muy bajos de plaquetas en sangre debido a distintos factores entre los que se incluyen defectos genéticos (4). Dentro de estos desórdenes genéticos existe un grupo de patologías deno- minadas trombopatías congénitas (5-7). Estos pacientes presentan alteraciones genéticas que afectan tanto al número como a la fun- cionalidad de las plaquetas. Una de estas trombopatías se denomina síndrome de Ber- nard-Soulier (SBS) (8,9). Es una enfermedad rara autosómica recesiva caracterizada por una trombocitopenia severa, plaquetas más grandes de lo normal y con baja capacidad de adhesión a colágeno provocando frecuentes hemorragias. Este síndrome es extremadamente raro con una prevalencia de 1 en 1.000.000, aun- que algunos autores consideran que puede estar infra estimada debido a que no se reportan todos los casos o se realiza un diag- nóstico erróneo de los pacientes (10). Sus manifestaciones clínicas incluyen entre otras, púrpura, epistaxis, menorragia y sangrado gingival y gastrointestinal. Desde el punto de vista molecular, el origen de la enfermedad es una mutación en uno de los genes GPIBA , GPIBB o GPIX que codifican los componentes del complejo glicoproteico GPIB-V- IX, un receptor de membrana que se expresa en los megacario- citos (precursores de las plaquetas) y en las plaquetas maduras. La mayoría de los casos de SBS están originados por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas, de manera que suele considerarse una enfermedad autosómica recesiva. Sin embargo, se han descrito algunos casos de SBS autosómicos dominantes, Células iPSC: nuevas herramientas en la investigación y corrección de los trastornos plaquetarios congénitos L. López-Onieva 1 , M. Bonillo 1,2 , G. Martínez-Navajas 1 , R. Montes 1 , M. Lozano 3 , V. Vicente 3 , J. Rivera 3 , V. Ramos-Mejía 1 , P. J. Real 1,2 1 GENyO: Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica. Granada. 2 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I. Facultad de Ciencias. Universidad de Granada. 3 Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital General Universitario Morales Messeguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca. Murcia como la mutación p.Leu57Phe o la mutación p.Ala156Val (va- riante Bolzano) (11,12) ambos en el gen GPIBA, cuya presencia en heterocigosis desencadena SBS. Hasta la fecha se han registrado más de cien mutaciones dife- rentes en pacientes de SBS distribuidas en los tres genes GPIBA , GPIBB o GPIX en todo el mundo. En España, el grupo liderado por el Dr. Vicente en el Servicio de Hematología y Oncología Médica del Hospital General Universitario Morales Meseguer/Centro Re- gional de Hemodonación/IMIB-Arrixaca ha realizado un estudio coordinado de caracterización funcional y molecular de diferentes trombopatías congénitas detectando 8 casos de SBS en la pobla- ción ibérica (España y Portugal) (13). Este estudio ha permitido descubrir nuevas mutaciones no descritas con anterioridad en otros pacientes de SBS, como la mutación homocigota p.Trp71Arg en el gen GPIX o la mutación homocigota p.Pro90Ser en el gen GPIBB . Las mutaciones en los genes GPIBA , GPIBB o GPIX resultan en la ausencia o disfunción del complejo GPIB-V-IX y como con- secuencia estos pacientes sufren frecuentes hemorragias (14). La función principal del complejo GPIB-V-IX es interaccionar con el Factor von Willebrand (FvW), una proteína necesaria para la activación, agregación y formación del trombo plaquetario cuando existe una lesión vascular (8,9). También se ha visto que puede interaccionar con P-selectina, localizada en la superficie de las plaquetas y células endoteliales (15), y la integrina α M β 2 /Mac-1 (CD11b/CD18) presente en la superficie de leucocitos activados (16). La interacción con estos ligandos con el complejo GPIB-V- IX promueve la señalización intraplaquetaria, mediada por filami- na-A, encargada de la restructuración del citoesqueleto, y varios mediadores de la transducción de señal como la calmodulina, 14- 3-3 ζ o la subunidad p85 de la PI3K (Fosfoinositol 3-quinasa). En la actualidad el tratamiento habitual que reciben los pacien- tes de SBS es similar al del resto de pacientes de otras trombo- patías genéticas asociados a sangrados (17,18). Consistirá en una serie de terapias encaminadas a reducir las hemorragias espontá- neas leves y las severas causadas de forma accidental o programa- da (cirugía, parto, intervención dental, etc.). Se emplean agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico o ácido aminocaproico) para controlar epistaxis, menorragia y sangrado gingival. La desmo- presina promueve la liberación del FvW endotelial y el factor de coagulación VIII a la sangre, cuya consecuencia es la reducción de los tiempos de sangrado. Se utiliza frente a procedimientos quirúrgicos más importantes y se administra por vía intravenosa antes de la operación. Para controlar los sangrados excesivos du- rante la menstruación se puede también administrar tratamiento hormonal. Sin embargo, en casos de traumatismo o intervenciones quirúrgicas importantes, se requerirán transfusiones de plaquetas.