XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Sesión Plenaria 111 nal (FEDER) (PI13/00513 and P14/00253), Fundación Séneca (19245/PI/14) y el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB16/AP/01/06). José Miguel Rivera Caravaca ha recibido una beca de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia para la realización de breves estancias formativas internacionales, donde ha desarrollado parte del análisis del presente trabajo. Gammapatías monoclonales SP-003  El pan-inhibidor de PIM kinasas, PIM447, potencia el efecto de pomalidomida y dexametasona en mieloma múltiple Paíno T. 1 , San-Segundo L. 2 , Hernández-García S. 1 , González- Méndez L. 2 , Algarín Esperanza M. 1 , López-Iglesias A. A. 2 , Mogollón P. 1 , Martín-Sánchez M. 2 , Díaz-Tejedor A. 1 , Gutiérrez N. 2 , Mateos M. V. 1 , Garayoa M. 2 , Ocio E. M. 1 1 Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC). Salamanca. 2 Complejo Asistencial Universitario de Salamanca-IBSAL. Salamanca Introducción: Las PIM kinasas, una familia de serina/treoni- na kinasas, han sido propuestas como nuevas dianas terapéuticas en el mieloma múltiple (MM). Nuestro grupo ha demostrado recientemente que el pan-inhibidor de PIM kinasas, PIM447, presenta un efecto dual en MM, al reducir tanto la proliferación de la célula tumoral como la lesión ósea, y que este fármaco es muy sinérgico con distintos fármacos antimieloma. Puesto que las combinaciones de fármacos orales resultan particularmente atractivas en la clínica, y dado que la combinación de pomali- domida y dexametasona se ha convertido en la piedra angular de combinaciones con nuevos fármacos, en este trabajo se ha profundizado en la eficacia y el mecanismo de la asociación de PIM447 con dicho estándar de tratamiento. Métodos: El efecto de la combinación triple sobre la viabilidad y el ciclo celular de líneas celulares de MM se evaluó mediante ensayo de MTT y estudios de citometría. Los índices de combi- nación (CI) se calcularon con el software Calcusyn. La captación celular de glucosa se analizó con el análogo fluorescente 2-NBDG. El mecanismo de acción se exploró mediante Western blot y qPCR. Finalmente, la eficacia de la combinación se evaluó in vivo en un modelo de plasmocitoma subcutáneo en ratones CB17-SCID. Resultados: La combinación triple PIM447 + pomalidomida + dexametasona mostró un potente sinergismo (CI < 0,3) en las líneas MM1S y RPMI-8226. La reducción de la viabilidad celu- lar promovida por esta combinación se acompañó de la parada del ciclo celular en fase G 0 -G 1 , y de un aumento de la apoptosis observada por citometría y confirmada mediante Western blot por el procesamiento de caspasa 3 y PARP. La triple combinación redujo los niveles de p-S6RP y p-4EBP1 de forma más marcada que las combinaciones dobles, sugiriendo que la inhibición de mTORC1 es uno de los efectos responsables de la sinergia. Ade- más, los niveles de hexokinasa II, la enzima que cataliza el primer paso de la glicólisis y una de las dianas descritas de mTORC1, disminuyeron tanto a nivel transcriptómico como proteico. Asi- mismo, la triple combinación promovió una disminución en la captación del análogo fluorescente de la glucosa 2-NBDG. Estos cambios sugieren un efecto sobre el metabolismo glucídico de la célula de mieloma, afectando al efecto Warburg . Finalmente, los experimentos in vitro fueron confirmados en un modelo de plas- mocitoma subcutáneo en ratones CB17-SCID donde se observó que la triple combinación controló de forma más clara el creci- miento tumoral que los tratamientos individuales y las combi- Tabla II. Estadístico-c de las curvas ROC, comparación de curvas ROC, IDI y NRI de ABC-stroke en comparación con CHA 2 DS 2 -VASc a los 3,5 y 6,5 años Estadístico-c IC 95% p Estadístico Z* p* IDI p NRI p A los 3,5 años ABC-stroke 0,663 0,634- 0,690 < 0,001 1,998 0,046 0,019 0,002 0,002 0,903 CHA 2 DS 2 -VASc 0,600 0,567- 0,625 < 0,001 A los 6,5 años ABC-stroke 0,662 0,633- 0,690 < 0,001 1,574 0,116 0,019 0,002 -0,053 < 0,001 CHA 2 DS 2 -VASc 0,620 0,590- 0,648 < 0,001 IC: intervalo de confianza; IDI: mejoría integrada de la discriminación (integrated discriminatory improvement); NRI: mejoría de la reclasificación neta (net reclassification improvement). *De la comparación del estadístico-c.