XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Lección Conmemorativa 13 mayores niveles plasmáticos de APC, mientras que el alelo 4600A aumenta dicho riesgo y se asocia con menores niveles de APC (17- 20). Para la TM, el alelo 1418T se asocia con mayores niveles de TM unida a la membrana de la célula endotelial, menores niveles de TM soluble (sin capacidad de activar a la PC) y un incremento en la capacidad de activación de la PC (22) (Figura 4) . Funciones citoprotectoras de la vía de la proteína C Varios estudios preclínicos y clínicos demostraron que la administración de APC puede mejorar el desenlace de la sepsis grave y reducir la inflamación en diversos modelos animales. Así, la APC atenuó el daño vascular pulmonar inducido por endotoxi- na (23), y redujo la mortalidad en un modelo de sepsis letal en baboons (24). En 2001, Bernard y col. describieron los resultados del primer estudio clínico utilizando APC en pacientes con sepsis grave (25). Aunque se redujo la mortalidad y varios parámetros de inflamación, la elevada concentración de APC necesaria obligó a parar prematuramente el ensayo por la elevada incidencia de hemo- rragias graves. A partir de entonces, diversos laboratorios trataron Tabla III. Influencia de los polimorfismos 4600A/G y 4678G/C del PROCR sobre el riesgo de trombosis en 233 portadores de la mutación protrombina G20210A de 84 familias estudiadas) Polimorfismo Propósitos Familiares asintomáticos OR (95% CI) (n = 84) n Frecuencia (n = 149) n Frecuencia 4600A/G Alelo A 140 0,833 277 0,930 1* Alelo G 28 0,167 21 0,070 2,6 (1,4-4,8)§ 2,5 (1,3-5,0)† genotipo AA 58 0,690 128 0,859 1* genotipo AG 24 0,286 21 0,141 2,7 (1,4-5,2)§& 2,6 (1,3-4,8)†& genotipo GG 2 0,024 0 0,000 - 4678G/C alelo G 106 0,631 162 0,544 1* alelo C 62 0,369 136 0,456 0,7 (0,5-1,0)§ 0,7 (0,6-1,1)† genotipo GG 33 0,393 44 0,295 1* genotipo GC 40 0,476 74 0,497 0,7 (0,4-1,3)§ 0,8 (0,5-1,4)† genotipo CC 11 0,131 31 0,208 0,5 (0,2-1,1)§ 0,6 (0,2-1,3)† *Grupo de referencia; §Análisis univariante; †Análisis multivariante para edad, sexo, presencia de anticuerpos antifosfolípidos, presencia del factor V Leiden y los polimorfismos 4600A/G o 4678G/C. &Incluye los 2 portadores sintomáticos con el genotipo GG. Figura 2. Asociación del haplotipo H1 del gen PROCR sobre la expre- sión de EPCR sobre la membrana de células endoteliales de venas umbilicales humanas (HUVECs). Las células con haplotipo H1 en cul- tivo tienen una mayor cantidad de EPCR unido a la membrana, una menor concentración de EPCR soluble (sEPCR) en el medio de cultivo y soportan una mayor activación de PC tras incubarlas con trombina. En un estudio caso (TEV)-control, los individuos portadores de H1 tenían mayores niveles de APC circulante y menor riesgo de trombosis, lo que demuestra que el efecto protector del H1se debe a una mayor expresión de EPCR anclado a la membrana y, por tanto, una mayor capacidad de activación de la PC. Figura 3. Asociación del haplotipo H3 del gen PROCR sobre la expresión de EPCR sobre la membrana de células endoteliales de venas umbilicales humanas (HUVECs). Las células con haplotipo H3 en cultivo tienen una menor cantidad de EPCR unido a la membrana, una mayor concentra- ción de EPCR soluble (sEPCR) en el medio de cultivo y soportan una menor activación de PC tras incubarlas con trombina. En un estudio caso (TEV)-control, los individuos portadores de H3 tenían menores niveles de APC circulante y mayor riesgo de trombosis, lo que demuestra que el aumento de riesgo de TEV asociado a H3 se debe a una menor expresión de EPCR anclado a la membrana y/o a una mayor inestabilidad de este y, por tanto, a una menor capacidad de activación de la PC.