XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 136 CO-148  La α 2 -macroglobulina ( α 2 m) es un inhibidor fisiológico de la proteína C activada (APC) y un nivel reducido de APC: α 2 m es un factor de riesgo independiente de tromboembolismo venoso Martos L. 1 , Navarro S. 1 , Fernández-Pardo Á. 1 , Oto J. 1 , Bonanad S. 1 , Ferrando F. 1 , Cid A. R. 1 , Haya S. 1 , Gruber A. 2 , Griffin J. H. 3 , España F. 1 , Medina P. 1 1 IIS La Fe - Hospital La Fe. Valencia, España. 2 Departamento de Ingenieria Biomédica. Oregon Health & Science University, Portland, OR. Estados Unidos. 3 Departamento de Medicina Experimental y Molecular. The Scripps Research Institute, La Jolla. Departamento de Medicina. University of California San Diego. Estados Unidos Introducción: La proteína C activada (APC) forma complejos en plasma con el inhibidor de la proteína C (PCI), la α 1 -antitripsina ( α 1 AT), y la α 2 -macroglobulina ( α 2 M), aunque el papel de este último se desconoce por el momento. Mediante un ELISA desarro- llado por nosotros para la cuantificación del complejo APC: α 2 M, hemos investigado su contribución a la regulación de la APC y su posible asociación con el tromboembolismo venoso (TEV). Métodos: Analizado la formación de complejos APC: α 2 M, APC:PCI y APC: α 1 AT en plasma de babuinos y humanos tras la infusión de diversas dosis deAPC. Los babuinos fueron infundidos con 0,25 o 1 mg de APC/kg en 1 hora, y la sangre se recogió en citrato 0,13 M, benzamidina 0,3 M, antes, durante y después de la infusión. En humanos adultos sanos incluidos en un estudio fase 1 de administración i.v. deAPC recombinante (rAPC), los complejos se cuantificaron en plasmas de 44 sujetos antes, durante y tras la infusión de 6 ó 24 h, utilizando tres dosis diferentes (12, 24 o 36 μg/kg/h). Además, puesto que un nivel reducido deAPC, en huma- nos, es un riesgo independiente de TEV, hemos medido los niveles de APC: α 2 M en un estudio caso-control de TEV que incluía 121 pacientes con al menos un episodio de TEV en miembros inferiores y 119 sujetos sanos. En todos los casos, los resultados se expresan como concentración de APC en cada complejo APC: inhibidor. Resultados: Tras la infusión de 0,25 mg APC/kg en 1 h en babuinos, el nivel de APC: α 2 M fue de 0,18 µg/mL, comparado con 1,4 µg/mL de APC:PCI y 0,8 µg/mL de APC: α 1 AT. Tras la infusión de 1 mg APC/kg en 1 h, los niveles fueron 0,75 µg/mL, 2,9 µg/mL y 4,1 µg/mL, respectivamente (Figura 1) . En humanos, a todas las dosis empleadas, α 1 AT fue el principal inhibidor de la APC, seguido de α 2 M y de PCI. Al aumentar la dosis de APC, las concentraciones de cada uno de estos complejos aumentaron proporcionalmente (Figura 2) . En el estudio caso-control de TEV, el valor de la mediana (rango intercuartil) de APC: α 2 M fue menor en pacientes con TEV (0,7 ng/ml APC; 0,3-1,37) que en controles (1,3 ng/ml; 0,6-2,0) (P < 0,001). Los individuos con niveles en el primer cuartil (0-0,6 ng/ml) tenían 4 veces más riesgo de TEV que los del cuarto cuartil (> 2,1 ng/ml) (OR 4; 95% IC 2-8). Tras ajustar por edad, sexo, y presencia de defectos trombofílicos (défi- cit de proteínas C o S, o presencia de FV Leiden o protrombina nt20210A), los ORs no cambiaron significativamente (Tabla I) . Conclusiones: Estos resultados demuestran la presencia de complejos APC: α 2 M in vivo , tanto antes como tras la infusión de APC, indicando que la α 2 M es un inhibidor de la APC fisio- lógicamente relevante. También demuestran que un bajo nivel de APC: α 2 M está asociado con un mayor riesgo independiente de TEV. ISCIII (PI12/00027, RD12/0042/0029, PI14/00512, PI14/00079, FI14/00269), FEDER una manera de hacer Europa, Generalitat Valenciana (PrometeoII/2015/017). SN es una investigadora del IIS LF. PM es una investigadora Miguel Servet (FIS-CP09/00065). Figura 1. Cinética de formación de complejos de APC con α 2 M durante la infusión de APC en baboons. 0,25 (•--•) o 1,0 (o--o) mg APC/kg en 1 h (30%como bolo inicial y el resto de forma continua) se infundió en dos baboons en días separados cada dosis. Los datos se expresan como µg/ml deAPC unida a α 2 M. Figura 2. Cinética de formación de complejos de APC con α 2M durante la infusión i.v. de APC en humanos. 44 voluntarios sanos fueron infundidos con rAPC (XIGRIS) en 2 periodos de infusión, 6 (A,C,E) y 24 h (B,D,F) separados al menos 6 días, con dosis de APC de 12 (A yd B; n=12), 24 (C y D; n=18) y 36 (E y F; n=14) µg/kg/h. La sangre se extrajo a diferentes tiempos antes, durante y tras la infusión, y se midieron los niveles de APC (∆--∆) y de sus complejos con PCI (•--•), α 1 AT ( o--o) y α 2 M ( ▲ -- ▲ ).