XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 144 definir algunas pautas y criterios comunes en la práctica clínica diaria. Soporte financiero: Este estudio ha sido financiado por Novar- tis Farmacéutica S.A. CO-158  Cinco nuevos casos de síndrome de Hermansky-Pudlak: identificación de nuevas variantes genéticas en los genes HPS4 y HPS3 responsables de complicaciones graves Bastida J. M. 1 , González-Porras J. R. 1 , Lozano M. L. 2 , Benito R. 3 , Bermejo N. 4 , Karkukak M. 5 , Trapero M. 6 , Janusz K. 3 , Yucel Y. 5 , Hernández-Sánchez J. M. 3 , Riesco S. 1 , Hortal A. 7 , Palma-Barqueros V. 2 , López-Parra M. 1 , Vicente V. 2 , Hernández-Rivas J. M. 1 , Rivera J. 2 1 Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL. Salamanca. 2 Hospital General Universitario Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca. Murcia. 3 IBSAL, IBMCC, CIC. Universidad de Salamanca-CSIC. Salamanca. 4 Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. 5 Sakarya University Training and Research Hospital. 6 Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Majadahonda, Madrid. 7 Complejo Asistencial de Zamora. Zamora Introducción: El síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP) es un trastorno plaquetario hereditario (TPH) que se caracteriza por la pre- sencia de diátesis hemorrágica, albinismo mucocutáneo y otras com- plicaciones (neurológicas, pulmonares, gastrointestinales, entre otras). La gran heterogeneidad clínica y el gran número de genes candidatos (9 genes y más de 118 exones) supone una dificultad para la carac- terización molecular y, por tanto, para la confirmación diagnóstica definitiva. El objetivo de nuestro estudio fue establecer el diagnóstico molecular mediante secuenciación masiva (HTS) en 5 casos con sos- pecha de SHP y establecer la correlación genotipo-fenotipo. Métodos: En el estudio se han incluido 5 pacientes con albinis- mo mucocutáneo y sangrado procedentes de 3 familias no relaciona- das (2 españolas, 1 turca). La clínica hemorrágica se evaluó con el ISTH-BAT. La función plaquetaria fue estudiada (solo en pacientes españoles) mediante agregación plaquetaria por transmisión de luz (LTA), citometría de flujo (CMF) para la expresión de glucoproteínas de membrana y gránulos, liberación de 14 C-serotonina, y microscopía electrónica (ME). La caracterizaciónmolecular se llevó cabomediante el análisis de un panel de 71 genes relacionados con los TPHpor HTS. Resultados : Las características clínicas y de laboratorio se des- criben en la tabla I . La LTA, CMF y ME realizada en os pacientes españoles (P1,P2,P5) mostraron una alteración en la agregación plaquetaria para agonistas débiles y disminución de los gránulos densos. El análisis genético por HTS mostró 3 variantes diferentes: a) c.2054delC (p.Pro685Leu fs*17) en el gen Hermansky-Pudlak syndrome 4 ( HPS4) en la familia 1 (F1). Esta variante había sido descrita en una paciente asiática con fibrosis pulmonar, sin embargo, en F1, la P1 tenía sangrado gastrointestinal (GI) grave y una enfer- medad de Crohn. b) c.272T > C (p.Leu91Pro) en el gen HPS4 en la familia turca, en 2 hermanas (F2): P3 requirió una colectomía por un sangrado GI grave y su hermana desarrolló fibrosis pulmonar (P4). El último paciente (P5) tenía antecedentes de sangrado GI leve y se identificó una nueva variante en el gen HPS3 (c.2464C > T, p.Arg822*). Conclusiones: La secuenciación masiva mediante paneles de genes permite la confirmación diagnóstica del SHP e investigar la correlación fenotipo/genotipo. La nueva variante p.Leu91Pro en HPS4 se asocia con un fenotipo clínico grave. Estudio financiado por Gerencia Regional de Salud [GRS 1370/A/16]; ISCIII & Feder (PI14/01956 Fundación Séneca (19873/ GERM/15) y Grupo Trabajo Patología Hemorrágica-SETH. Tabla I Familia Paciente Clínica hemorrágica Otras manifestaciones clínicas ISTH-BAT Agregación plaquetaria (LTA) Citometría de flujo Liberación 14CSerotonina Microscopía electrónica Diagnóstico molecular 1 P1: 13 años, mujer P2: 16 años, mujer No consanguinidad P1 + P2: epistaxis, equimosis, metrorragia P1: GI y tras cirugía P1 + P2: albinismo óculo- cutáneos (OC) P1: enfermedad de Crohn P1: 11 P2: 3 Alterada con ADP (5 µM), epinefrina (5 µM) y ristocetina (1,2 mg/mL) P1 + P2: liberación CD63 inducida con TRAP: 10% P1-P2 + vs. 65% en control sano Reducción 25% Ausencia gránulos densos HPS4 C.2054del (p.Pro685Leufs*17) 2 P3: 40 años, mujer P4: 48 años, mujer Consanguinidad P3 + P4: hematomas yt epistaxis P3: GI P1 + P2: albinismo OC y nistagmus P3: colectomía P4: fibrosis pulmonar bilateral P3: 7 P4: 6 - - - - HPS4 c.272T > C p.Leu91Pro 3 P5: 25 años, varón No consanguinidad Epistaxis, equimosis y GI Albinismo OC y estrabismo Angiodisplasias P5: 5 Alterada levemente con epinefrina (5 µM) y ristocetina (1,2 mg/mL) Liberación CD63 inducida con TRAP: 1% P5 vs. 60% en control sano Reducción 75% Reducción gránulos densos HPS3 c.2464C > T (p.Arg822X)