XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Lección Conmemorativa 15 momento unas 200 diferentes mutaciones. Ello obliga a secuenciar todo el gen para identificar la mutación en cada familia. Hasta ahora hemos estudiado 111 familias e identificado 49 mutaciones, 22 de ellas no descritas en la bibliografía. El estudio está permitiendo dar consejo genético a pacientes y sus familiares. Hasta ahora hemos identificado 5 mutaciones de tipo II, sin acti- vidad anticoagulante pero con la proteína presente en plasma. Por ello, hemos iniciado una investigación para estudiar si alguna de ellas retiene su actividad citoprotectora, en cuyo caso sería sus- ceptible de uso terapéutico en patologías asociadas a inflamación, apoptosis, daño cerebral, etc. Para ello, hemos preparado molécu- las de rAPC a las que hemos incorporado estas mutaciones. Los estudios preliminares indican que al menos dos de ellas pueden retener su actividad citoprotectora: Valencia-25 y Valencia-C-1. Estas moléculas de rAPC tienen actividad antiapoptótica inhi- biendo hasta un 35% la actividad anti-caspasa-3 y 7. El objetivo de este estudio es preparar mayores cantidades de estas rAPCs y valorar, tanto in vitro como en modelos animales, su capacidad antiinflamatoria, antiapoptótica y neuroprotectora. Estas molécu- las son susceptibles de ser utilizadas en numerosas patologías, especialmente en aquellas de componente inflamatorio (Figura 5) . Conclusiones La vía de la proteína C es un mecanismo anticoagulante natu- ral esencial para la regulación de la coagulación sanguínea. La APC inhibe por degradación proteolítica a los cofactores de la coagulación esenciales para la formación de trombina, el Va y el VIIIa. Sin embargo, también posee importantes funciones cito- protectoras: antiinflamatorias, antiapoptóticas, neuroprotectoras, protectoras de la barrera endotelial, etc. Inicialmente, su utilidad se vio comprometida al observarse un elevado número de hemo- rragias graves durante su uso, debido a las grandes cantidades de APC necesarias para lograr un efecto terapéutico. Sin embargo, recientemente ha sido posible preparar moléculas recombinantes Figura 5. Patologías en las que la proteína C activada ha demostrado uti- lidad in vitro y en modelos animales. que poseen únicamente la actividad citoprotectora, lo que permite utilizar mayores concentraciones de APC sin los efectos hemo- rrágicos. Es de esperar que en breve tiempo comience a utilizarse estas moléculas. Actualmente se está realizando un ensayo clínico sobre la utilidad de una molécula de rAPC (3K3A-APC) en el ictus isquémico, ya que se ha visto en modelos animales que esta molé- cula reduce sensiblemente la hemorragia causada por el activador tisular del plasminógeno. ISCIII-FEDER una manera de hacer Europa (PI12/00027, Red RIC RD12/0042/0029, PIE13/00046, Generalitat Valencia- na (PrometeoII/2015/017), Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia. Bibliografía 1. Esmon CT. The protein C pathway. Chest 2003; 124(3): 26S-32S. 2. España F, Medina P, Navarro S, Zorio E, Estellés A, Aznar J. The multifunctional protein C system. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3:119-31. 3. Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway. Blood 2007;109:3161-72. 4. Jackson CJ, Xue M. Activated protein C--an anticoagulant that does more than stop clts. Int J Biochem Cell Biol 2008;40:2692-7. 5. Griffin JHo, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. 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