XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 44 Emicizumab, ACE 910 Basándose en las propiedades de los anticuerpos IgG aproba- dos para uso clínico en otras patologías, cuya t 1/2 en plasma oscila entre 2 y 3 semanas y que presentan una baja inmunogenicidad (< 5%) y una alta disponibilidad cuando se administran por vía subcutánea, se trató de desarrollar un anticuerpo que corrigiese el trastorno hemostático en los pacientes con hemofilia y solventase todas las dificultades existentes con los tratamientos actuales (6,7). Con este objetivo se inició el desarrollo de emicizumab, un anti- cuerpo recombinante humanizado bioespecífico que reconoce el FIXa con un brazo y el FX con el otro, de tal manera que es capaz de mimetizar la acción del FVIII, transformando el FX en FXa y, en último término, generar trombina. El primer paso para su caracterización fue infundir FIXa o FX humano a animales de diferentes especies. De esta manera, se obtuvieron aproximadamente 200 anticuerpos monoclonales dirigidos contra dichos factores. Posteriormente, se utilizaron los genes codificantes de estos anticuerpos para obtener un anticuerpo bioespecífico capaz de reconocer dos antígenos diferentes el FIXa y el FX. Se probaron cerca de 40.000 anticuerpos bioespecíficos que comprendían diferentes combinaciones en cada brazo de anti- FIXa y anti-FX. De todos los anticuerpos obtenidos, solo un 0.3% se unían al epítope adecuado tanto de FIXa como de FX con la suficiente afinidad como para promover la interacción entre ambos. Hay que destacar que el anticuerpo bioespecífico humanizado obtenido, llamado hBS23, solo actúa en presencia de fosfolípi- dos y cuando el FIX está activado. En el año 2012 se publicaron en la revista Nature , los resultados de los primeros experimentos realizados tanto in vitro como in vivo con el hBS23. Se realizaron en primates cymologus con hemofilia adquirida a los que se les provocaba sangrado muscular y en tejido celular subcutáneo. Los resultados mostraban que el hBS23 era eficaz, con una alta bio- disponibilidad por vía subcutánea, una t 1/2 de aproximadamente de dos semanas y una inmunogenicidad mínima (8). Dos años más tarde, se demuestra en el mismo modelo animal que hBS23 es también útil como tratamiento profiláctico (9). Posteriormente se han hecho modificaciones del hBS23 para mejorar su actividad mimética del FVIII, su farmacocinética (PK), su inmunogenicidad, su estabilidad fisicoquímica y la manufactu- ración, obteniéndose el hBS910 (ACE910), un anticuerpo bioespe- cífico humanizado con óptimas propiedades multidimensionales. Dosis de 30 nM de hBS910 añadidas a un plasma deficiente en FVIII, mostraron una generación de trombina, equivalente a la producida cuando un paciente tiene un 1% de FVIII. Cuando la dosis administrada era de 300 nM, esa actividad fue mayor de la correspondiente a 0,1 UI/mL (un 10% de FVIII). Asimismo, el anticuerpo hBS910 se mostró efectivo en pacientes con hemofilia e inhibidor, lo cual es razonable debido a la diferencia de secuencias entre el hBS910 y el FVIII. En mayo de 2016 se publicaban los resultados del primer ensa- yo fase I en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la PK y la farmacodinamia (PD) del ACE 910. Fueron aleatorizados 40 sujetos de raza asiática y 24 de raza blanca para recibir una única dosis subcutánea de ACE910. En el grupo de raza asiática se administraron dosis de 0,001, 0,01, 0,1, 0,3, o 1 mg/kg, y en los de raza blanca 0,1, 0,3, o 1 mg/kg; incluyendo 6 sujetos en cada dosis. Como brazo comparador se incluyeron 2 sujetos por cada dosis que recibían placebo. ACE910 mostró un perfil de PK lineal y con una t 1/2 de aproximadamente 4 a 5 semanas. Además, en plasma con anticuerpos neutralizantes de FVIII, se acortó el TTPa y aumentó el pico de generación de trombina (GT) de manera dosis-dependiente. Fueron bien toleradas dosis de hasta 1 mg/kg y no hubo eventos adversos ni parámetros analíticos que mostraran datos de hipercoagulabilidad. En 2 de los 48 sujetos que recibieron ACE910 (uno de raza asiática y otro de raza blanca), se detectaron anticuerpos frente al ACE910, uno de los cuales los tenía previa- mente a la administración del fármaco. No hubo diferencias en los perfiles de PK ni de PD entre los sujetos de raza asiática y los de raza blanca (10). Aunque en el estudio fase I no se detectaron cambios en los marcadores indicativos de hipercoagulabilidad (D-dímero y com- plejos trombina-antitrombina), incluso aunque eran sujetos sanos con actividad endógena de FVIII normal, en uno de los estudios del programa de desarrollo del ACE910 (HAVEN-1), que incluía pacientes con hemofilia A e inhibidor, se han comunicado even- tos tromboembólicos y de microangiopatía trombótica (MAT) que preocupan a la comunidad científica. Es de destacar que, tanto los pacientes que desarrollaron los eventos tromboembólicos (un paciente con trombosis del seno cavernoso y otro con una trom- bosis venosa profunda) como los que desarrollaron MAT, habían recibido, además del emicizumab, dosis altas de CCPa (FEIBA ® ) para el control de los episodios hemorrágicos. Varios trabajos han tratado de evaluar la seguridad del uso de agentes bypass (BPA, del ingés bypass agent ) CCPa o rFVIIa, para el tratamiento del sangrado si este ocurre mientras el paciente está en tratamiento con emicizumab. En el primer trabajo, realizado in vitro , se midió la generación de trombina (GT) cuando se utilizaba simultáneamente un análogo del emicizumab (BS-Em) y cualquiera de los dos BPA (CCPa o rFVIIa). La combinación de BS-Em (600 nM) con rFVIIa (1.75 mcg/mL) inducía un incremento en el pico de trombina de 2,2 veces más que cuando se administraba emicizumab solo, pero aun así no se alcanzaban niveles normales de GT. Sin embargo, cuando se administraba concomitantemente BS-Em (600 nM) con 0.5 U/ mL de CCPa, el pico de GT era 10 veces más que cuando se admi- nistraba BS-Em solo, siendo este pico de GT cinco veces más que el normal. Esta excesiva GT cuando se administra emicizumab y CCPa podría justificar los eventos tromboembólicos descritos en los pacientes incluidos en el estudio. Por este motivo, es preferible tratar con rFVIIa los episodios hemorrágicos que se produzcan mientras el paciente está en tratamiento con emicizumab (11). En otro trabajo se evaluó, por un lado, la GT in vitro de emi- cizumab solo, de emicizumab+CCPa y de emicizumab+rFVIIa y, por otro, la formación de trombos en un modelo de estasis venoso realizado en monos cimologus con hemofilia adquirida. Los resul- tados pusieron de manifiesto que la combinación de emicizumab con los BPA, particularmente con el CCPa, produce una mayor GT que cuando administramos un solo agente. Siendo la GT cuando se administra emicizumab+CCPa el doble que cuando se administra emicizumab+rFVIIa. Sin embargo, la formación de trombos aso- ciada a la administración concomitante de emicizumab+BPA no