XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 45 fue marcadamente mayor que cuando se administraba solo CCPa. Los autores concluyeron que estas diferencias observadas entre la GT in vitro y la producción de trombosis in vivo, puede ser debida a una regulación a través de mecanismos homeostáticos endógenos como la secreción de anticoagulantes naturales endoteliales (12). En el próximo congreso de ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) , está previsto comunicar los resulta- dos de uno de los ensayos fase III (NCT02622321) llevado a cabo con emicizumab en pacientes con hemofilia A e inhibidor, que está englobado dentro del programa de desarrollo del emicizumab. Anti-TFPI (concizumab) Es un anticuerpo monoclonal (mAb 2021) humanizado que bloquea la interacción entre el FXa y el TFPI (del inglés, Tissue Factor Pathway Inhibitor ), impidiendo la inhibición del FXa y facilitando por tanto la generación de trombina. Al igual que el emicizumab, es de administración subcutánea. Un estudio publi- cado en el año 2012 realizado en modelo animal (conejos), mostró que la eficacia del anti-TFPI para detener el sangrado era similar a la del rFVIIa. Tres años más tarde, Chowdary et al. publicaron los resultados del ensayo fase I (Explorer TM 1) realizado en 28 volun- tarios sanos y 24 pacientes con hemofilia A o B, y cuyo objetivo fue investigar la seguridad, la PK y la PD de una dosis única de anti-TFPI administrado por vía iv o sc. Se trataba de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con escalado de dosis (0,5-9000 µg/kg si se administraba vía iv o 50-3000 µg/kg si se administraba por vía sc). Se mostró que tenía una PK no lineal y un efecto procoagulante concentración-dependiente. Además mostró un buen perfil de seguridad, en cuanto a que no se comunicaron eventos adversos graves ni anticuerpos anti-concizumab (13,14). ALN-AT3. Fitusiran Otro de los tratamientos más novedosos consiste en disminuir la síntesis del inhibidor natural de la trombina, la antitrombina III (ATIII) (15). En un estudio publicado en el año 2010 en ratones con hemofilia y portadores heterocigotos de déficit de ATIII, se demostró que el fenotipo hemorrágico de los mismos se ami- noraba al asociar el déficit de ATIII (16). Cinco años más tarde Sehgal et al. comunicaron la eficacia de un pequeño RNA de interferencia (RNAi) que, disminuyendo la síntesis de ATIII, era capaz de parar el sangrado en modelos animales (tanto rato- nes como primates). Se demostró que la reducción de la sínte- sis de ATIII era dosis dependiente, al igual que la corrección del TTPa, la GT y la eficacia para detener el sangrado (17). Actualmente, se han completado y comunicado en diferentes reuniones científicas los resultados del estudio fase I de fitu- siran, en el cual se demuestra su alta eficacia en pacientes con hemofilia con o sin inhibidor, sin haberse comunicado efectos adversos graves (18). Conclusiones Las principales ventajas de estas moléculas son: la adminis- tración subcutánea, una mayor t 1/2 y un mayor número de indica- ciones, pues son eficaces tanto en pacientes con inhibidor como en aquellos que no lo tienen (19). Ventajas • Administración subcutánea. Esto será sin duda un gran avance para el paciente con hemofilia. La administración intravenosa de los actuales concentrados es una dificultad importante, pues supone la implantación de CVC, con el con- siguiente riesgo de infección y trombosis en un gran número de pacientes en edad pediátrica, así como una pérdida de la adherencia en adolescentes y adultos. • Intervalo de administración. En los estudios realizados, se ha comunicado un aumento de la t 1/2, fundamentalmente con el emicizumab y con el fitusiran. Con el primero de ellos, la actividad de ACE910 fue de 28.3 a 34.4 días tras una infusión subcutánea. Esto supondrá una mejora muy importante en la calidad de vida de los pacientes, si comparamos la t 1/2 de estos productos con la de los disponibles actualmente (la t 1/2 delos concentrados de FVIII de t 1/2 estándar es de 8-12 horas, y la de los EHL de FVIII, de 14.5-19 horas), o si la comparamos con los BPA utilizados para la prevención y tratamiento del sangrado en pacientes con inhibidor (2.3-6 horas para el rFVIIa y 4-7 horas para el CCPa) (9) (Tabla II) . • Mayor número de indicaciones. Estas nuevas moléculas son útiles tanto en pacientes con hemofilia sin inhibidor como en aquellos que tienen anticuerpos neutralizantes contra el FVIII o el FIX. Tanto el anti-TFPI como el fitusiran tienen ensayos clínicos que muestran su utilidad tanto en pacientes con hemofilia A como B. Asimismo, se está investigando el uso de emicizumab en pacientes con otras diátesis hemorrágicas como la Enferme- dad von Willebrand 2N. Tabla II. Comparación de vida media de los diferentes tratamientos para los pacientes con hemofilia Molécula ACE 910 FVIII-SHL FVIII-EHL rFVIIa CCPa Vida media (t 1/2 ) 28.3 a 34.4 días 8-12 horas 14.5-19 horas 2.3-6 horas 4-7 horas En la tabla se muestran la llamativa diferencia de t 1/2 de emicizumab, ACE910, comparado el resto de productos terapéuticos utilizados en pacientes con hemofilia A tanto con inhibidor como sin él (FVIII-SHL: del inglés Standard Half Life, factores de vida media estándar. FVIII-EHL: del inglés Extended Half Life, factores de vida media extendida).