XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 76 Introducción La enfermedad tromboembólica venosa es un problema impor- tante de salud, pues es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los países industrializados. La incidencia anual de trombosis venosa es de 1-2 por cada 1.000 individuos y presenta una tasa elevada de recurrencia (5% por año) (1). Según datos epi- demiológicos, unas 500.000 personas mueren cada año en Europa y unas 300.000 mueren en Estados Unidos por esta patología. Un 20% de los pacientes sufre el síndrome postrombótico, que deja al paciente incapacitado de por vida. El 6% de los pacientes muere a los pocos días tras el evento tromboembólico y un 20% muere durante el primer año. Actualmente, los principales mecanismos que conducen al desarrollo de un trombo patológico incluyen la estasis e hipoxemia, la activación del endotelio, la activación de la inmunidad innata (incluyendo monocitos y granulocitos) y adquirida, la activación de las plaquetas, la concentración y naturaleza de las micropartículas y la concentración de las proteínas pro- y anticoagulantes (2). Genética de la trombosis venosa En el año 1956, se hizo referencia por primera vez al carác- ter heredable de la enfermedad tromboembólica venosa (3). Este hecho dio lugar al concepto de trombofilia como la tendencia a desarrollar eventos tromboembólicos venosos en miembros de una misma familia. Sin embargo, no fue hasta 1965 cuando Egeberg identificó el primer defecto genético asociado a trombosis venosa en una proteína de la hemostasia. Concretamente, caracterizó una deficiencia parcial de antitrombina (AT) como autosómica domi- nante asociada a trombosis venosa en varios miembros de una familia (4). La AT es un anticoagulante natural de la cascada de la coagulación, codificada por el gen SERPINC1 , en el que se han descrito cientos de mutaciones privadas . La deficiencia heterocigo- ta de AT es poco frecuente en la población (0,02%) y produce un efecto severo en el fenotipo. Está asociada a un riesgo trombótico 10 veces superior al de la población general. Cuatro años más tarde se reportó el gen ABO , que codifica las proteínas del grupo sanguíneo, como otro locus asociado a la trom- bosis venosa. El grupo sanguíneo no-O se asoció a mayor riesgo de trombosis que el grupo O. Posteriormente, se reportó que los alelos B y A1 confieren 2 veces más riesgo de trombosis que los alelos O y A2. El grupo ABO es el factor genético de riesgo trombótico más común en la población. Actualmente, sabemos que contribuye, en parte, al riesgo trombótico a través de la influencia que ejerce Genética en trombosis S. López 1 , J. M. Soria 1 , J. C. Souto 2 1 Unidad de Genómica de las Enfermedades Complejas-IIB Sant Pau. 2 Unidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona sobre los niveles del factor vonWillebrand (vWF) y del factor VIII de la coagulación (FVIII), aunque se sospecha que también podría contribuir al riesgo trombótico a través de otros mecanismos. Por otro lado, los niveles elevados de vWF y de FVIII también son factores de riesgo de trombosis independientes del grupoABO (5). En los años ochenta se identificaron otros defectos genéticos en otras dos proteínas anticoagulantes del sistema hemostático asociados al riesgo trombótico, la proteína C (PC) y la proteína S (PS) (5). Al igual que ocurre con la AT, los déficits genéticos identificados en estos dos inhibidores de la coagulación atienden a deficiencias heterocigotas que producen un déficit parcial de PC y PS. Se han descrito cientos de mutaciones privadas en los genes estructurales PROC y PROS1 , que codifican para la PC y la PS, respectivamente. Estas mutaciones están presentes en muy baja frecuencia en la población, pero ejercen un fuerte efecto sobre el fenotipo, ya que los portadores de la mutación tienen 8-10 veces más riesgo de sufrir eventos trombóticos. La deficiencia de PC y PS se ha identificado en el 2-3% de pacientes con trombosis venosa. Durante este tiempo, la trombosis se consideraba una enferme- dad monogénica en la que el defecto genético presente condicio- naba la expresión clínica observada. En el año 1993, Dahlbäck et al. describieron un nuevo fenotipo llamado resistencia a la proteína C activada (RPCa) en tres familias con trombosis venosa (6). Poco después, Bertina et al. mostraron que el fenotipo de RPCa co-se- gregaba con una mutación en el gen F5 (FV Leiden; FVL) que afectaba al lugar donde la PCa proteoliza el FV de la coagulación para inactivarlo (7). De esta manera, el FV mostraba resistencia a la proteólisis por parte de la PCa, con lo cual se favorecía un fenotipo procoagulante. El FVL, a diferencia de las mutaciones anteriormente descritas en las proteínas anticoagulantes, es una mutación de elevada frecuencia en población caucásica (5%), por lo que se puede considerar un polimorfismo. En otras etnias (p. ej. asiática, africana) esta mutación es extremadamente rara. El FVL ejerce un efecto moderado sobre el fenotipo, pues los portadores de la mutación tienen 5 veces más riesgo trombótico. Es el defecto genético más frecuente en los pacientes con trombosis, pues se encuentra en el 15-25% de estos pacientes. Tres años después de la identificación del FVL, el mismo labo- ratorio describió la mutación G20210A en la región 3’UTR del gen F2 que codifica para la protrombina en un estudio con familias con trombofilia inexplicada (8). Al igual que el FVL, la mutación G20210A es frecuente en población caucásica e inexistente en otras etnias. También confiere un riesgo trombótico moderado, 3-4 veces superior a la población general y está presente en un 6-16% de pacientes con trombosis venosa. El alelo de riesgo incrementa