XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 77 los niveles plasmáticos de protrombina, que aumentan la genera- ción de trombina y promueve un estado procoagulante. Tanto FVL como G20210A se puede encontrar en homocigosis. La trombosis venosa como enfermedad compleja Tras la caracterización de FVL y G20210A como defectos genéticos frecuentes en la población, la búsqueda de nuevos poli- morfismos que ayudaran a explicar el riesgo de trombosis se con- virtió en foco de estudio, lo que fue cambiando el concepto de herencia monogénica de esta patología. Además, se sugirió que la combinación de dos o más defectos genéticos muy prevalentes en la población y con poco efecto en el fenotipo podría aumentar el riesgo trombótico (9). Poco después, en el año 1999, Rosendaal describió la trombosis como una enfermedad compleja y multi- factorial (10). Este concepto cambió el paradigma de la genética de la trombosis como enfermedad monogénica (modelo de heren- cia mendeliana simple con un patrón autosómico dominante) a una enfermedad poligénica en la que además del efecto aditivo de múltiples genes, la interacción con el ambiente contribuye a la susceptibilidad individual. Heredabilidad de la trombosis venosa Los factores genéticos juegan un papel muy importante en el desarrollo de la trombosis venosa, pues se ha estimado su heredabi- lidad en torno a un 60% (11,12). Esto significa que una proporción importante de la variabilidad del riesgo de sufrir trombosis es atri- buible a los genes. Sin embargo, es la interacción entre estos genes y la interacción de los genes con el ambiente lo que determinará el riesgo concreto y precipitará los eventos trombóticos. Por ello, ante una misma base genética, la expresión clínica de la trombosis puede ser muy variable, con diferentes grados de penetrancia ante un mismo defecto genético. Además, la afectación clínica suele ser discontinua, es decir, la mayoría de pacientes con trombosis han sufrido eventos trombóticos separados en el tiempo, lo que sugiere la existencia de factores ambientales desencadenantes (p. ej. inmovilización, cirugía, trauma, embarazo, puerperio, anticoa- gulante lúpico, tratamiento hormonal y cáncer) que ante una base genética de riesgo favorezca el desarrollo de un trombo patológico. Riesgo de trombosis venosa como fenotipo continuo El concepto “enfermedad” en trombosis también ha sufrido un cambio de paradigma importante. La trombosis ya no se considera meramente un fenotipo dicotómico, siendo posible plantearse el riesgo a padecerla como un fenotipo continuo en el que se con- templa también la susceptibilidad individual a la enfermedad en individuos asintomáticos. En este modelo, la enfermedad aparece cuando el sujeto supera el umbral de riesgo. Fenotipos intermediarios de la trombosis venosa Además de los factores genéticos y ambientales, se han descri- to fenotipos intermediarios cuantitativos relacionados con la trom- bosis y la hemostasia que también actúan como factores de riesgo trombótico. Los fenotipos intermediarios, al estar estos más “cer- canos” a los genes que la propia enfermedad, proporcionan mayor potencia en los análisis genéticos para identificar nuevos loci de riesgo. Además, se pueden cuantificar tanto en pacientes como en individuos sanos, lo que proporciona un espectro cuantitativo más amplio. Los fenotipos intermediarios también son complejos y, por tanto, su variabilidad fenotípica también depende de la inte- racción de los genes y el ambiente. Gracias a los estudios basados en familias, sabemos que entre individuos sanos la variabilidad en los niveles plasmáticos de los factores hemostáticos presenta un grado importante de segregación entre individuos relacionados. En este sentido, se ha reportado la heredabilidad de algunos fenotipos intermediarios de la trombosis (Tabla I) . Estudios genómicos en trombosis venosa En los últimos 20 años se han llevado a cabo gran número de estudios familiares y poblacionales caso-control basados en el análisis tanto de genes candidatos, como de ligamiento genético y de asocia- ción ( GWAS ) a nivel de todo el genoma, con el objetivo de elucidar la base genética tan importante que subyace al riesgo de trombosis. Gracias a estos estudios y a la introducción de técnicas genéticas de alto rendimiento, como la secuenciación masiva, los arrays de genotipación y los arrays de expresión génica, en los últimos años se han propuesto múltiples loci asociados a trombosis venosa (5,13) (Tabla II) .Algunos de estos loci confieren un riesgo elevado (entre 3,3- 10) y son de baja frecuencia en la población ( minor allele frequency , MAF 1%-5%): F12, SERPINA10, SERPINC1 (AT Cambridge II), F5 (FV Cambridge y FV Hong Kong). Otros loci se han identifica- do como variantes comunes ( MAF > 5% ) de bajo riesgo trombótico (entre 1,15-1,50): PROCR , VFW , FGG , F11 , GP6 , HIVEP1 , KNG1 , TSPAN15 , SLC44A2 .Además, se han descrito algunos loci con efecto protector: F13A1, THBD, STXBP5. También, mediante secuencia- ción se han descrito variantes muy raras (MAF < 0,5%), que repre- sentan más bien mutaciones privadas: FIX Padua ( F9 ), protrombina Yukuashi y protrombina Belgrade ( F2 ), FV Nara ( F5 ). Igualmente, gracias a los estudios genómicos realizados en la era GWAS , se han reportadomúltiples SNPs localizados en loci sugestivos de asociación con la trombosis, pendientes de confirmación: ANX5 , APOA4 , BAI3 , CYP4V2 , SELE , F8 , F9 , F10 , KLKB1 , SERPINA1 , IL1RN , entre otros (Tabla III) .A pesar de estos datos, solo conocemos una pequeña parte de la base genética que predispone a la trombosis (10-15%). Perfiles de riesgo tromboembólico y modelos predictivos Como ya se ha comentado, el riesgo real de padecer un evento trombótico viene determinado por el peso global que aporta la com- binación de distintos factores de riesgo presentes en un individuo, lo cual multiplica considerablemente el riesgo que sería atribuible a estos factores de forma individual (14). Por tanto, un polimorfismo por sí solo no tendrá un gran efecto sobre el riesgo real de padecer la enfermedad, sino que será el efecto conjunto y aditivo de los polimorfismos y sus interacciones con otras variantes genéticas y con el ambiente lo que determinará el riesgo real. Por este motivo, la concepción actual de los “factores de riesgo” está cambiando a lo