XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 85 Introducción El factor XI (FXI) es el zimógeno de una serín proteasa, el FXI activo (FXIa) implicada tanto en la ruta del factor tisular como de la ruta de contacto que recientemente ha adquirido gran protago- nismo (1,2). El FXI se activa por el FXII activo (FXIIa) y con- tribuye mediante la activación del factor IX (FIX) a la formación de pequeñas cantidades de trombina. Pero el FXI, en un proceso clave en la fase de amplificación, también se activa por la propia trombina (Figura 1) . Además, el FXI incrementa la densidad de la malla de fibrina (3) e inhibe la fibrinólisis por dos mecanis- mos: uno dependiente de trombina, ya que la producción extra de trombina en la fase de amplificación favorece la activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) (4-6); y otro independiente de trombina y de TAFIa, como se ha propuesto recientemente (7). De esta forma, el FXI interviene en la propagación y la esta- bilidad del coágulo incrementando la generación de trombina (8). Prácticamente todo el FXI circula formando complejos con el kininógeno de alto peso molecular, que lo estabiliza en plasma y facilita la unión del FXI a superficies cargadas negativamente, paso necesario para su activación proteolítica. El FXI plasmático es un homodímero de 160 KDa de síntesis hepática. Cada monómero consta de 607 aminoácidos (2,9,10). En su estructura secundaria se distinguen cuatro dominios globulares de 90 o 91 aminoácidos denominados dominios manzana (A1, A2, A3 y A4), localizados en la cadena pesada e implicados en la interacción con otras proteínas o glicosaminoglicanos (kininógeno de alto peso molecular, trombina; GPIb, heparina, FIX, FXIIa); y un dominio catalítico C-terminal tipo tripsina localizado en la cadena ligera de la forma activada (1). La unión de los monómeros de FXI se realiza principalmente por un puente disulfuro a través de la Cisteína 321 del dominioA4 de cada subunidad aunque también intervienen interacciones no covalentes entre residuos localizados en el mismo dominio A4. El FXI es un elemento emergente en hemostasia especialmen- te por las implicaciones terapéuticas antitrombóticas que tiene la reducción sus niveles o función, y que trataremos en esta revisión. Deficiencia congénita de FXI La deficiencia de FXI fue descrita por primera vez por Rosen- thal y cols. en 1953 en una familia judía. Se trata de un desorden raro, 1/10.000 individuos, aunque en ciertos grupos étnicos, como judíos askenazíes e iraquíes, la incidencia asciende al 8% y 3,3% respectivamente (11). No obstante, es posible que la frecuencia Inhibidores del factor XI: los antitrombóticos que vienen M.ª E. de la Morena-Barrio 1 , S. Salloum-Asfar 1 , J. Esteban 2 , V. Vicente 1 , J. Corral 1 1 Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca, CIBERER. Murcia. 2 Servicio de Hematología. Hospital Virgen del Castillo. Yecla, Murcia de la deficiencia de FXI en poblaciones no judías esté subesti- mada por la escasa repercusión clínica. De hecho, la búsqueda de deficiencias de FXI sin selección clínica, solo sustentada en una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) (que tampoco es un método muy sensible, especialmen- te para deficiencias heterocigotas) reveló una alta proporción de casos con este desorden (> 2%) en una población murciana de 60.000 habitantes (Esteban J y cols., sometido). Con una estrategia similar, también se identificó una alta proporción de sujetos con deficiencia de FXI en Lugo (Fernández Mellid E y cols. PC-388, XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, 2016). La deficiencia de FXI, atendiendo a la capacidad coagulante del plasma se clasifica en: a) grave (FXI:C < 20 U/dL); b) mode- rada (20-60 U/dL); o c) leve (60-70 U/dL). Es importante destacar que el rango de normalidad en la población general de FXI:C es muy amplio, oscilando entre 70 y 150 U/dL, por lo que las defi- ciencia leves podrían pasar desapercibidas (10). Patogénesis molecular de la deficiencia de FXI El gen que codifica para el FXI ( F11 ) abarca 23 kb, se encuen- tra en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35), consta de 15 exones y 14 intrones (12). En población askenazí, dos mutaciones, p.Glu135Stop y p.Phe- 299Leu se identifican en el 95% de los casos con deficiencia de FXI (11). Sin embargo, la base molecular de la deficiencia de FXI es mucho más heterogénea en otras poblaciones (13-15). Nues- Figura 1. Representación esquemática de la cascada de coagulación, des- tacando al FXI.