XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 86 tro estudio mostró un amplio listado de mutaciones recurrentes y esporádicas enYecla una localidad murciana de 60.000 habitantes (Esteban J. y cols., sometido). Hasta la fecha se han descrito más de 220 mutaciones en el gen F11 y se encuentran recogidas en dos bases de datos: http://www. hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=F11 , y http://www.factorxi.org . La mayoría son mutaciones puntuales que provocan el cambio de un aminoácido ( missense ) (58% de las mutaciones en F11) . Tam- bién se han descrito mutaciones sin sentido ( nonsense ) (12%), e incluso polimorfismos cuya importancia patológica es discutida (13%). Menos frecuentes son las mutaciones que afectan al proce- samiento de intrones (8%), así como pequeñas deleciones (6%) o inserciones (3%). Solo se han descrito tres grandes deleciones de todo el gen y nuestro estudio encontró la primera gran duplicación que involucra los exones 8 y 9 del F11 . En contraste con la mayoría de las deficiencias de otros facto- res de la coagulación, gran parte de las mutaciones en F11 están relacionadas con la ausencia de producción o producción reduci- da de FXI, lo que clásicamente se ha definido como deficiencia CRM- (“cross reactive material negative”). Por otro lado, tan solo el 4% de las deficiencias de FXI se justifican por mutaciones que no afectan a la producción, plegamiento, dimerización y secreción del FXI y por tanto sólo tienen consecuencias funcionales (CRM+) (2). Finalmente, el patrón de herencia de la deficiencia de FXI es autosómico recesivo, aunque existen alteraciones con efecto dominante negativo y por ello, los heterocigotos tienen menos del 50% de actividad. Implicaciones clínicas de la deficiencia de FXI. Escaso peso hemorrágico La deficiencia congénita de FXI se considera el más frecuente de los trastornos hemorrágicos poco comunes y el segundo trastor- no hemorrágico más común que afecta a las mujeres después de la enfermedad de von Willebrand. En el Reino Unido se estima que la deficiencia de FXI podría representar el 7% de todos los tras- tornos de la coagulación (16). La deficiencia de FXI se distingue clínicamente de las hemofilias A y B por la ausencia de hemorra- gias articulares y musculares espontáneas y por su incidencia en personas de cualquier sexo. En el contexto de esta revisión destacamos que las complica- ciones hemorrágicas en sujetos con deficiencia congénita de FXI son escasas y de poca importancia (la mayoría epistaxis y metrorra- gias). Curiosamente, el nivel de deficiencia no se asocia con mayor riesgo hemorrágico (16,17). Tampoco son elevadas ni importantes las complicaciones hemorrágicas en el contexto de operaciones o situaciones de riesgo como los partos, aunque sí parece que podría aumentar el riesgo hemorrágico en intervenciones en tejidos con alta actividad fibrinolítica (17). En nuestra experiencia son muy raros los casos con deficiencia de FXI que requieren hemoderi- vados por complicaciones hemorrágicas (en nuestra serie de 216 pacientes solo 3 precisaron soporte transfusional, todos ellos hete- rocigotos lo que sugiere que posiblemente la deficiencia de FXI no sea el único elemento implicado). Finalmente, otro dato que avala el bajo riesgo hemorrágico asociado con la deficiencia de FXI es la ausencia de eventos hemo- rrágicos en 9 pacientes con este desorden que estuvieron anticoa- gulados durante más de 450 meses con acenocumarol (en tres casos con antiagregantes adicionales). Los modelos animales con deficiencia de FXI confirman el escaso papel de este elemento en la respuesta fisiológica normal del sistema hemostático. Así, los ratones KO para el FXI, presentan un TTPA prolongado, pero no tienen tendencia al sangrado espon- táneo y el tiempo de sangrado es normal (18,19). FXI y trombosis Mucho más interesantes son las crecientes evidencias acerca del papel del FXI en la patogénesis de la trombosis. En humanos niveles elevados de FXI en plasma parecen ser un factor independiente de riesgo en trombosis: • Trombosis venosa profunda: los datos del estudio LETS (“The Leiden Thrombophilia Study”) (20) mostraron que los individuos con niveles de FXI en el percentil 10 superior tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis que los sujetos con niveles de FXI debajo del percentil 90 (OR: 2,2 con un intervalo de confianza -IC- al 95% de 1,5-3,2). Otro estudio demostró el alto índice de recurrencia de tromboembolismo venoso en pacientes con aumento de actividad FXI y aumento de niveles antigénicos de TAFI (21). • Infarto cerebrovascular isquémico: Yang y cols. (22) mostra- ron la existencia de niveles de FXI superiores al 95% en 17 de 78 (22%) de los pacientes con ictus isquémico o ataque isquémico transitorio versus 2 de 40 sujetos controles (5%) (OR: 5,3; IC95%: 1,2-24,1) (23). Más contundentes e interesantes para esta revisión, son los datos que avalan el papel protector de la deficiencia de FXI en la patología trombótica tanto en modelos animales como en humanos. Protección antitrombótica de la deficiencia de FXI en humanos Distintos estudios sugieren que la deficiencia de FXI reduce el riesgo de trombosis venosa, infarto cerebrovascular isquémico e infarto agudo de miocardio: • Trombosis venosa profunda: un estudio reciente de Salomon y cols. muestra la ausencia de TV en pacientes con deficiencia grave de FXI. Ninguno de los 219 pacientes no relacionados con deficiencia grave de FXI con edades entre 20-94 años presentó trombosis venosa, una incidencia considerablemente menor que la esperada en población general (4,68%) (24,25). Nuestro estudio confirma estos resultados en población no judía, amplia esta protección a sujetos con deficiencia hetero- cigota y confirma el papel protector de la deficiencia de FXI en portadores de defectos trombofílicos comunes (FV Lei- den, Protrombina G20210A) u otros factores adquiridos (como cáncer, embarazo o cirugía) (Esteban J y cols. sometido). El reciente estudio publicado en Blood que incluye 8.958 sujetos con actividad FXI normal 690 con deficiencia moderada y 542 con deficiencia moderada-grave muestra contundentemente la protección frente a la trombosis venosa que marca la deficien- cia de FXI (HR = 0,26; IC95%: 0,08-0,84) (25).