XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Ponencias 87 • Infarto cerebrovascular isquémico: en un estudio de 115 pacientes con deficiencia de FXI se observó una inciden- cia significativamente menor de ictus isquémico que en la población general israelí con igual proporción de los prin- cipales factores de riesgo (26). Otros estudios, sin embargo, no observaron este efecto protector (27). Nuestro trabajo, no olvidemos, realizado en población no judía, identificó una alta proporción de casos con enfermedad cerebrovascular isquémica en los pacientes con deficiencia de FXI. • Infarto agudo de miocardio: también son contradictorios los resultados del potencial efecto protector de la deficiencia de FXI en infarto de miocardio. El reciente estudio que analiza 10.192 sujetos Judíos askenazis con y sin deficiencia de FXI (25) objetiva una protección frente a eventos cardiovascula- res en pacientes con deficiencia moderada-grave o leve con respecto a sujetos con niveles normales de FXI (24). Sin embargo, los estudios previos de Salomon y Girolami no obtuvieron este efecto (27,28). Nuestros resultados tampoco avalaron esta protección en población no judía. Protección antitrombótica en modelos murinos KO Los ratones deficientes de FXI por manipulación genética han aportado evidencias contundentes sobre la potente protección anti- trombótica empleando diferentes modelos de trombosis tanto en territorio arterial como venoso. Rosen y cols. (29) describieron por primera vez el efecto de la deficiencia de FXI en la trombosis inducida por lesión de la arteria carótida con cloruro férrico (FeCl 3 ). La ausencia de FXI atenuó notablemente la formación del trombo mientras que la infusión intravenosa de FXI restauró la formación del trombo oclusivo, lo que indica una relación causa-efecto entre la deficiencia de FXI y la inhibición de la trombosis. Efectos similares se observaron también en las arteriolas mesentéricas (30) y la vena cava (31) en ratones FXI -/- después de la lesión con FeCl 3 . En un estudio comparativo para evaluar los efectos de las deficiencias de FIX y de FXI en oclusiones de la arteria en ratones inducida por FeCl 3 , tanto los ratones FIX -/- como los FXI -/- estaban totalmente protegidos de trombos oclusivos; los efectos protectores fueron comparables a los de la heparina a dosis altas (1.000 UI/kg) y eran más potentes que la aspirina. La importancia de esta protección antitrombótica se complementa con el escaso riesgo hemorrágico. Así, aunque la incidencia de trombosis arterial en ratones FIX -/- y FXI -/- fue similar, el tiempo de hemorragia fue normal en los ratones FXI -/- y sin embargo, se prolongó significativamente en los ratones FIX -/- (32). Estos resultados sin duda muestran que el FXI podría ser una excelente diana en nuevos tratamientos antitrombóticos. De hecho, esta afirmación se ve consolidada por múltiples trabajos independientes que confirman la disminución en la for- mación de trombos en ratones FXI -/- después de la lesión con láser (33), lesión de compresión (30), y la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (34). Wang y cols. (31), utilizando un modelo murino con deficiencia de FXI y trombosis inducida por FeCl 3 en la vena cava observó que el efecto antitrombótico de la deficiencia de FXI fue sustancialmente más fuerte que la heparina en dosis altas (1.000 UI/kg), clopidogrel (30 mg/kg), y argatroban (30 mg/kg), mientras que el tiempo de sangrado fue comparable al de los ratones normales. Además, Tucker y cols. (35) observaron una coagulopatía reduci- da y supervivencia prolongada en ratones deficientes en FXI cuando se comparaba con ratones que expresan niveles normales de FXI en un modelo de sepsis por ligadura y punción cecal, lo que sugiere una contribución del FXI a la patogénesis de la coagulación intravascular diseminada, así como en el proceso inflamatorio durante la sepsis. Finalmente, un modelo murino también demostró la existencia de protección antitrombótica ante defectos trombofílicos. El cruce de animales deficientes en FXI (FXI -/-) con ratones deficientes en Proteína C, parcialmente suavizan el estado hipercoagulable y devastador que causa la deficiencia grave de proteína C (36). Otros modelos animales Los resultados de protección antitrombótica y escaso o nulo riesgo hemorrágico observados en ratones con ausencia de FXI por manipulación génica han sido validados en otros modelos anima- les o empleando otras estrategias que reducen o bloquean al FXI plasmático. En la tabla I se recogen los modelos estudiados hasta la fecha y a continuación se detallarán algunas de ellas. Tabla I. Estrategias terapéuticas contra el FXI Estrategia Mecanismo de acción Referencias Oligonucleótidos antisentido Reducción de la síntesis hepática del FXI (46-49 ) Aptámeros Unión al factor XI y bloqueo de actividad (53) Anticuerpos Unión al factor XI y bloqueo de la activación o de la actividad (44,54-56 ) Pequeñas moléculas Unión reversible o irreversibles al sitio activo del factor XIa y bloqueo de su actividad (38,40,57-60 ) Antagonistas de los polianiones Neutralización de los polifosfatos o de los ácidos nucleicos vía interacciones iónicas, atenuando la activación de la ruta de contacto (61-63 ) Antígenos Inmunización del dominio catalítico del FXI (50)