XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 88 Inhibidores del FXIa Lin y cols. (37) y Deng y cols. (38) desarrollaron una serie de inhibidores peptidomiméticos del FXIa basados en ketoarginina, que de modo irreversible bloquean la actividad del FXIa a través de una unión covalente. Como era esperable, estos inhibidores atenuaban eficazmente la trombosis venosa sin prolongar el tiempo de sangrado en un modelo de rata. El BMS-262084, una pequeña molécula inhibidora selectiva del FXIa, también mostró un efecto protector contra la trombosis inducida por FeCl 3 pero no a la inducida por el FT (39). Decrem y cols. (40) informaron de un inhibidor recombinante de la fase de contacto, identificado en la garrapata común ( Ixodes ricinos ), que inhibe tanto el FXIa, como el FXIIa, y la calicreína. Este inhibidor atenuaba significativamente la formación del trombo venoso y arterial en diferentes modelos de trombosis en ratones y ratas sin perjudicar la hemostasia. Bloqueo o inhibición del FXI mediante anticuerpos mono- clonales Gruber y cols. (41) proporcionaron los primeros datos sobre el potencial antitrombótico de anticuerpos anti-FXI. En su modelo trombótico en babuinos demostraron que el anti-FXI empleado (un anticuerpo que reconoce específicamente dominio A3 del FXI) redujo notablemente el crecimiento del trombo intraluminal, pero no pudo evitar el inicio de la trombosis. El efecto antitrombótico del anti-FXI era comparable al de la heparina a dosis que prolonga marcadamente el TTPA, el tiempo de protrombina y el tiempo de sangrado. Por el contrario, con anti-FXI solo se prolongó el TTPA sin alargar el tiempo de protrombina ni el de sangrado. Tucker y cols. (50), utilizando un modelo de trombosis en pri- mates, demostraron una prevención eficaz de la oclusión del injerto vascular y de la generación de trombina asociada al trombo en los babuinos tratados previamente con un anticuerpo monoclonal anti- FXI humano. El tiempo de sangrado no se vio afectado. El trata- miento previo con aspirina no solo no evita la oclusión del injerto, sino que también prolongaba notablemente el tiempo de sangrado. De forma consistente, en modelos de conejo con lesión de la neoíntima y daño endotelial más ligadura de los vasos, el anticuer- po monoclonal anti-FXI redujo significadamente el crecimiento del trombo en la arteria iliaca y la vena yugular (42,43). El anticuerpo 14E11, que específicamente bloquea la acti- vación del FXI por el FXIIa, es otra aproximación terapéutica prometedora. Este anticuerpo no sólo impide la oclusión arterial inducida por FeCl 3 y atenúa la embolia pulmonar provocada por el factor tisular en ratones, sino que también redujo el crecimiento del trombo rico en plaquetas en injertos revestidos con colágeno en babuinos (44). Bloqueo de biosíntesis del FXI La terapia con oligonucleótidos antisentido que inhiben la bio- síntesis de las proteínas que causan una enfermedad se ha emplea- do también para reducir los niveles de FXI con finalidad antitrom- bótica. Recientemente, dos trabajos (45,46) bloquearon con éxito la biosíntesis del FXI en ratones con oligonucleótidos antisentido específicos (ASO, del inglés AntiSense Oligonucleotides ). Estos agentes consiguieron el bloqueo casi total de la expresión hepática del ARNm de FXI y obtuvieron una marcada reducción del FXI en plasma (80%) y consecuentemente de su actividad procoagulante. El tratamiento conASO anti-FXI inhibió fuertemente la trombosis arterial y venosa sin afectar al tiempo de sangrado. La coadminis- tración de ASO anti-FXI con enoxaparina o clopidogrel mejoraba aún más el efecto antitrombótico sin aumentar tendencia al sangra- do (46). Es muy importante destacar que el efecto anticoagulante de la terapia antisentido contra el FXI fue rápido y se puede revertir eficazmente con concentrados de FXI (46). Un modelo en primates (monos cynomolgus ) demostró que con solo una disminución del FXI plasmático del 25-30% mediante ASO anti-FXI el TTPA aumentaba un 10-17% sin aumentar el riesgo hemorrágico. Ello sugería que incluso reducciones mode- radas de FXI plasmático podrían tener efecto terapéutico (47). Asimismo, en otro estudio también en babuinos se observó que una reducción de ~50% del FXI plasmático produce potentes efectos antitrombóticos sin aumentar el riesgo de sangrado (48). En conejos también se han empleadoASO anti-FXI con resul- tados muy prometedores. Una reducción de los factores XI y XII atenuó la trombosis asociada a catéter, mientras que esto no ocurría con la depleción de FVII (49). Vacunación En un trabajo de este mismo año, se evalúo una estrategia dife- rente de las mencionadas hasta ahora para conseguir la reducción del FXI plasmático y con el objetivo de evaluar el papel protector antitrombótico en un modelo murino (50). En este estudio se dise- ñó un antígeno quimérico que contenía el dominio catalítico del FXI y el dominio T de la toxina diftérica y los animales fueron inmunizados vía parenteral. Esta inmunización produjo una reduc- ción de la actividad del FXI plasmático del 54%. Esta modesta reducción resultó eficaz para la protección trombótica, resultados compatibles con los obtenidos en babuinos conASO anti-FXI (48). Además, la vacunación provocó una reducción significativa de la coagulación e inflamación en un modelo murino de estenosis de vena cava, así como en modelos de trombosis venosa y tromboem- bolismo pulmonar. Las limitaciones de esta estrategia son tres: se requiere una semana previa de tratamiento para la obtención de la respuesta; la eficacia del tratamiento depende de la respuesta inmune y ésta puede ser muy variable entre individuos pudiendo producir una reducción masiva del FXI e incrementar algo el riesgo hemorrágico; y en tercer lugar, puede haber efectos inespecíficos hacia otras proteínas con dominio catalítico parecido (FXII, cali- creína, FIX…) (Tabla II) . Terapia antitrombótica basada en depleción de FXI en humanos El único ensayo clínico realizado en humanos dirigiendo la terapia antitrombótica contra el FXI, se ha publicado recientemente en el NEJM. Se trató de un estudio prospectivo y randomizado donde se mostró el beneficio de ASO anti-FXI en 300 pacientes