GUÍA ONCOSUR DE CÁNCER DE OVARIO

Cáncer de OVARIO Guía OncoSur de

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Pa r t i c i pant e s Coordinadores de la guía Dra. Marta Hernández García Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario del Tajo. Aranjuez, Madrid Dr. Luis Manso Sánchez Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Autores Dra. Carmen Álvarez Conejo Unidad de Ginecología Oncológica y Endoscopia. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Elsa Bernal Hertfelder Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Parla, Madrid Dra. Coralia Bueno Muiño Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Parla, Madrid Dra. Julia Calzas Rodríguez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid Dr. Óscar Caso Maestro Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Alfonso Cortés Salgado Sección de Mama y Tumores Ginecológicos. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Dr. Alejandro Gallego Martínez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dra. Anhara García Valverde Unidad de Psicooncología. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Blanca Gil-Ibáñez Unidad de Ginecología Oncológica y Endoscopia. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Gloria González Tristante Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Eva María Guerra Alía Sección de Mama y Tumores Ginecológicos. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Dra. Susana Hernando Polo Unidad de Oncología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid

Dra. Laura Lema Roso Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Gregorio López González Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Ainhoa Madariaga Urrutia Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Luis Manso Sánchez Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Aránzazu Manzano Fernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid Dr. Mario Martínez López Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Almudena Narváez Arróspide Unidad de Psicooncología. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Cristina Pernaut Sánchez Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid Dr. Andrés Redondo Sánchez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dra. María de los Reyes Oliver Pérez Unidad de Ginecología Oncológica y Endoscopia. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Rodrigo Sánchez-Bayona Departamento de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. José Miguel Seoane Ruiz Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Álvaro Tejerizo García Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Elena Vida Navas Sección de Mama y Tumores Ginecológicos. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Presidente de la Fundación OncoSur Dr. Luis Gonzaga Paz-Ares Rodríguez Jefe del Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinadora de Docencia de la Fundación OncoSur Dra. Lara Iglesias Docampo Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinador Científico de las guías OncoSur Dr. Santiago Ponce Aix Servicio de Oncología Médica. Instituto Gustave Roussy. Villejuif, Francia Directora Técnica de las guías OncoSur Dña. María Eugenia López Muñoz Licenciada en Sociología y en Ciencias del Trabajo. Fundación OncoSur. Madrid

Índ i c e 1. Cáncer de ovario, epidemiología, etiología, factores de riesgo e histología......................................... 9 Introducción y epidemiología.............................................................................................. 9 Etiología y factores de riesgo................................................................................................ 10 Histología................................................................................................................................ 10 2. Cáncer de ovario y biomarcadores........................................................................................... 13 Introducción........................................................................................................................... 13 Mutaciones en BRCA y deficiencia en la recombinación homóloga. ............................. 13 Otros biomarcadores en cáncer epitelial de ovario. .......................................................... 15 Recomendaciones.................................................................................................................. 16 Aspectos prácticos . ............................................................................................................... 16 3. Diagnóstico y estadificación. Manifestaciones clínicas.................................................................. 19 Diagnóstico y estadificación................................................................................................. 19 Manifestaciones clínicas........................................................................................................ 21 Recomendaciones.................................................................................................................. 22 4. Tratamiento quirúrgico del cáncer de ovario............................................................................... 23 Introducción .......................................................................................................................... 23 Cáncer de ovario inicial. ....................................................................................................... 23 Cáncer de ovario avanzado................................................................................................... 24 Recomendaciones.................................................................................................................. 26 5. Estadios precoces y tumores borderline: tratamiento adyuvante...................................................... 27 Introducción........................................................................................................................... 27 Indicaciones de la quimioterapia adyuvante ..................................................................... 28 Duración de la quimioterapia. ............................................................................................. 29 Recomendaciones / aspectos prácticos............................................................................... 30 Puntos clave............................................................................................................................ 30

6. Cáncer de ovario avanzado. Tratamiento de primera línea............................................................... 31 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de ovario............................................................. 31 Introducción. .................................................................................................................. 31 Evidencia científica del tratamiento neoadyuvante en cáncer de ovario avanzado (IIIC-IV)........................................................................................................ 31 Terapias diana................................................................................................................. 33 Ventajas de la neoadyuvancia....................................................................................... 33 Inconvenientes de la neoadyuvancia. .......................................................................... 33 Selección de pacientes candidatas a neoadyuvancia.................................................. 33 Esquema de quimioterapia............................................................................................ 34 Evaluación posquimioterapia neoadyuvante.............................................................. 35 Neoadyuvancia en ancianos.......................................................................................... 35 Puntos clave para recordar............................................................................................ 35 Quimioterapia y vías de administración. ......................................................................... 36 Introducción. .................................................................................................................. 36 Vías de administración de quimioterapia. .................................................................. 36 Recomendación.............................................................................................................. 37 Mantenimiento con inhibidores de PARP. ...................................................................... 39 Introducción. .................................................................................................................. 39 Mantenimiento con inhibidores de PARP ................................................................. 39 Recomendaciones........................................................................................................... 42 Aspectos prácticos y puntos clave ............................................................................... 42 Antiangiogénicos ................................................................................................................ 44 Introducción. .................................................................................................................. 44 Fármacos antiangiogénicos........................................................................................... 44 Recomendaciones y conclusiones................................................................................ 47 7. Tratamiento de la enfermedad recurrente. ......................................................................................... 49 Factores a considerar........................................................................................................... 49 Introducción. .................................................................................................................. 49 Factores relacionados con la paciente.......................................................................... 50 Factores relacionados con el tumor. ............................................................................ 50 Factores relacionados con el tratamiento.................................................................... 51 Cirugía de la recidiva. ......................................................................................................... 52 Introducción. .................................................................................................................. 52 Factores pronósticos. ..................................................................................................... 52 Selección de pacientes candidatas a cirugía de la recidiva........................................ 52 Resultados de la cirugía en la recidiva del cáncer de ovario..................................... 53 Recomendaciones........................................................................................................... 54 Tratamiento basado en platino. ......................................................................................... 55 Introducción. .................................................................................................................. 55 Quimioterapia................................................................................................................. 55 Tratamiento de mantenimiento.................................................................................... 55 Recomendaciones........................................................................................................... 57 Tratamiento no basado en platino..................................................................................... 59 8. Seguimiento del cáncer de ovario..................................................................................................... 63 Introducción........................................................................................................................... 63 Seguimiento en pacientes con carcinoma epitelial de ovario........................................... 64

Utilidad de los marcadores tumorales................................................................................. 64 Utilidad de las pruebas de imagen....................................................................................... 65 Puntos clave para recordar. .................................................................................................. 65 9. Otros aspectos: apoyo emocional..................................................................................................... 67 Introducción........................................................................................................................... 67 Evaluación............................................................................................................................... 68 Intervención............................................................................................................................ 68 Recomendaciones / aspectos prácticos............................................................................... 68 10. Tumores germinales de ovario......................................................................................................... 71 Introducción........................................................................................................................... 71 Epidemiología y tipos histológicos...................................................................................... 71 Presentación clínica, diagnóstico y estadificación............................................................. 72 Tratamiento. ........................................................................................................................... 73 Puntos clave para recordar. .................................................................................................. 75 11. Tumor del estroma ovárico y de los cordones sexuales......................................................................... 77 Introducción........................................................................................................................... 77 Manifestaciones clínicas........................................................................................................ 77 Estadificación quirúrgica...................................................................................................... 79 Tratamiento adyuvante.......................................................................................................... 80 Preservación de la fertilidad................................................................................................. 81 Seguimiento............................................................................................................................ 81 12. Puntos clave y algoritmo diagnóstico-terapéutico............................................................................. 83 Puntos clave............................................................................................................................ 83 Algoritmo diagnóstico-terapéutico..................................................................................... 84

> 9 1 Cáncer de ovario, epidemiología, etiología, factores de riesgo e histología Mario Martínez López Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid C A P Í T U L O INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de ovario es la segunda causa más frecuente de neoplasia maligna ginecológica en países desarrollados y la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en Estados Unidos. Aescala mundial, constituye la octava forma más común de cáncer en las mujeres. El subtipo histológico más frecuente es el carcinoma seroso de alto grado. Existe variación geográfica: las tasas más elevadas se dan en Norteamérica, Europa central y el este de Asia, y las más bajas, en el África subsahariana. En la mayoría de los países donde existe información, se ha observado un descenso gradual en la incidencia de cáncer de ovario en áreas donde había una incidencia muy elevada. El descenso observado ha sido atribuido al uso extenso de anticonceptivos, los cuales tienen efecto protector contra cáncer de ovario tras varios años de administración (1). En Estados Unidos, las tasas para las mujeres negras equivalen a alrededor de dos terceras partes de las de las mujeres blancas y las tasas para las descendientes de Asia / islas del Pacífico son similares a las de las mujeres negras. La supervivencia por cáncer de ovario ha aumentado un 22 % durante las últimas tres décadas, en las cuales se ha logrado mejorar el conocimiento en los campos de la biología molecular, las técnicas quirúrgicas y la quimioterapia, así como la implementación de terapia antiangiogénica, que han permitido el incremento del tiempo libre de enfermedad y de la supervivencia en algunos casos. Recientemente, el uso de los inhibidores de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP) como tratamiento de mantenimiento tras respuesta a la quimioterapia basada en platino está demostrando cambiar el curso de la enfermedad al tiempo que disminuye la mortalidad.

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 10 > Las tasas de supervivencia relativa globales a 5 años fueron del 44 % para las mujeres caucásicas y del 36 % para las mujeres afroamericanas durante 2003-2009. Los desenlaces en las mujeres afroamericanas son peores, incluso cuando se controla para edad, estadio e histología (2). ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO La mayoría de los tumores malignos del ovario (90 %) son epiteliales, mientras que los restantes son tumores de células germinales o de los cordones sexuales-estromales. Los carcinomas de tipo seroso, células claras y endometrioides suelen aparecer sobre tejidos que normalmente están ausentes en el ovario, como la trompa de Falopio, quistes de inclusión mullerianos, endometriosis o endosalpingiosis. Existe evidencia de relación entre endometriosis y carcinoma de células claras y carcinoma endometrioide (3). El origen del carcinoma mucinoso es desconocido. Tumores no invasivos y tumores borderline coexisten para algunos subtipos (carcinoma endometrioide, mucinoso, etc.). Los tumores estromales y de cordones sexuales surgen de las células precursoras del estroma gonadal, rodeando los ovocitos e incluyendo células de la granulosa, teca, Sertoli, Leydig y fibroblastos. Los tumores de células germinales son histológicamente muy heterogéneos y tienen un origen en las células germinales primitivas. La etiología del cáncer epitelial de ovario no es del todo conocida. Existen varias hipótesis para explicar su etiopatología y una de las principales es la ovulación mantenida, dada la relación hallada entre la aparición de la enfermedad y los factores predisponentes, como son la nuliparidad, la menarquia precoz y la menopausia tardía, el síndrome de ovario poliquístico, la endometriosis, la obesidad y la enfermedad inflamatoria pélvica. A la vista de estos datos, parece que el estímulo constante de la superficie ovárica predispone a la transformación maligna de las células (4). Otros factores asociados son la edad y el consumo de tabaco (carcinomas mucinosos). Por la misma razón, actúan como factores protectores frente al cáncer de ovario el embarazo, la lactancia, el uso de anticonceptivos orales o dispositivo intrauterino (DIU) y la ligadura tubárica (1,2,5). Se han identificado alteraciones genéticas asociadas a la susceptibilidad de padecer cáncer de ovario (carcinoma seroso de alto grado, en su mayoría), principalmente mutaciones en BRCA1 y BRCA2 (localizados en los cromosomas 17q y 13q, respectivamente), así como en otros genes relacionados, presentes en la vía de recombinación homóloga, y también en la deficiencia por mutación en células germinales de genes de reparación del ADN, asociada al síndrome de Lynch (cáncer colorrectal no asociado a poliposis y otros). Antecedentes personales o familiares de cáncer de mama también se han considerado factor de riesgo, sin embargo, la mutación de los genes BRCA conlleva mayor riesgo de cáncer de ovario (2). HISTOLOGÍA Los principales subtipos histológicos de cáncer epitelial son: carcinoma seroso de alto grado (70 %), carcinoma endometrioide (10 %), carcinoma de células claras (10 %), carcinoma seroso de bajo grado (< 5 %) y carcinoma mucinoso (3 %). – El carcinoma seroso de alto grado es el tipo más frecuente de cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneo. Muestra susceptibilidad genética en un 15-25 %, un elevado número de copias y,

> 11 Cáncer de ovario, epidemiología, etiología, factores de riesgo e histología frecuentemente, mutaciones de TP53, BRCA y genes de recombinación homóloga. Es sensible a la terapia basada en platino y a inhibidores de poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP). La mayoría se diagnostica en estadio III o IV y tiene mal pronóstico (1) (Figura 1). – El carcinoma seroso de bajo grado suele evolucionar de un tumor borderline y presenta bajo número de copias, activación de la vía MAP-cinasa y mutaciones de KRAS o BRAF. Se suele diagnosticar en un estadio avanzado. Estas neoplasias son biológicamente distintas al carcinoma seroso de alto grado y muestran un crecimiento lento e indolente, con escasa sensibilidad a quimioterapia basada en platino (1) (Figura 2). – El carcinoma endometrioide es habitualmente de bajo grado (aunque también puede ser de grado 2 o 3) y ocasionalmente muestra otro primario sincrónico (endometrio) o asociado a endometriosis. El carcinoma seromucinoso se incluye como subtipo. Presenta mutaciones en PI3K, ARID1A, KRAS, PTEN y activación de Wnt/betacatenina. Se identifican más frecuentemente en un estadio inicial y resultan sensibles a la quimioterapia basada en platino, factores que contribuyen a un mejor pronóstico, en general, que para el carcinoma seroso. Sin embargo, el carcinoma endometrioide de alto grado puede representar un subtipo de carcinoma seroso de alto grado (posibilidad de tratamiento con inhibidores de PARP) (1) (Figura 3). – El carcinoma de células claras está asociado frecuentemente a endometriosis. Algunas características son las mutaciones en ARID1A, la activación en las vías PI3K/AKT y RTK/RAS, así como la alteración en los genes reparadores de ADN (inestabilidad de microsatélites). Suele ser resistente a quimioterapia basada en platino. Tanto el carcinoma endometrioide como el carcinoma de células claras están asociados a endometriosis y adenofibromas (1) (Figura 4). Figura 1. Carcinoma seroso de alto grado. Figura 2. Carcinoma seroso de bajo grado. Figura 3. Carcinoma endometrioide. Figura 4. Carcinoma de células claras.

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 12 > – El carcinoma mucinoso de ovario es infrecuente. Se suele presentar como una lesión unilateral, en estadio inicial, sin causar pseudomixoma peritoneal. Es preciso excluir un primario de otra localización (colorrectal, principalmente) y puede mostrar mutación de KRAS y amplificación de HER2. Son resistentes a quimioterapia basa en platino (Figura 5). – Los tumores borderline del ovario tienen un epitelio variablemente proliferativo, con un potencial biológico distinto del cistadenoma y del carcinoma invasivo. Pueden mostrar numerosos subtipos histológicos (seroso, mucinoso, endometrioide, células claras) (1) (Figura 6). Figura 5. Carcinoma mucinoso. Figura 6. Tumor seroso borderline. BIBLIOGRAFÍA 1. International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health Organization (WHO). WHO Clasiffication of Female Genital Tumours. IARC, WHO; 2020. p. 32-5. 2. Levine DA, Gaillard SL, Lin LL, Chi DS, Berchuck A, Dizon DS, et al. Manual de Oncología Ginecológica. Principios y práctica. Lippincott Williams & Wilkins; 2021. p. 393-8. 3. Saavalainen L, Lassus H, But A, Tiitinen A, Härkki P, Gissler M, et al. Risk of gynecologic cancer according to the type of endometriosis. Obstet Gynecol. 2018;131(6):1095-102. 4. Kurman RJ, ShihIe M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):433-43. 5. DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. DeVita, Hellman and Roseberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Wolkers Kluwer; 2008. p. 674.

> 13 2 Cáncer de ovario y biomarcadores Aránzazu Manzano Fernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid C A P Í T U L O INTRODUCCIÓN En la última década hemos asistido a una revolución en el campo de la oncología médica debida a un mayor conocimiento de la biología molecular de los tumores y a la simplificación de las técnicas de secuenciación genética, con lo que se ha conseguido identificar biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta a fármacos diana en diferentes tumores sólidos. La elección de tratamientos dirigidos en base a un biomarcador ha conseguido maximizar el beneficio clínico en los pacientes. Sin embargo, en cáncer de ovario aún disponemos de pocos biomarcadores predictivos de respuesta y, aunque los existentes ofrecen un beneficio claro, se continúa trabajando para identificar nuevos biomarcadores en estas pacientes. MUTACIONES EN BRCA Y DEFICIENCIA EN LA RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA El primer biomarcador de respuesta a fármacos identificado en cáncer ginecológico ha sido la presencia de mutaciones germinales o somáticas en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con carcinoma epitelial de ovario. Las mutaciones en estos dos genes, que se identificaron inicialmente en el contexto de cáncer familiar en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, están implicadas en la vía de la recombinación homóloga de reparación del ADN (HR, por la sigla en inglés de homologous recombination) y han demostrado ser un biomarcador de respuestas a fármacos inhibidores de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP). La proteína PARP está, asimismo, implicada en procesos

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 14 > de reparación del ADN, por lo que en pacientes con alteraciones en las proteínas BRCA1 o BRCA2, los inhibidores de PARP (iPARP) impiden una correcta reparación del ADN, induciendo apoptosis de las células tumorales por la acumulación de errores en el ADN que no se pueden reparar por las vías HR ni por la vía PARP (proceso conocido como letalidad sintética). Esto ha llevado a la aprobación de los iPARP como terapia de mantenimiento en cáncer de ovario tras respuesta parcial o completa a una terapia basada en platinos (generalmente, carboplatino en combinación con otros fármacos) en primera línea o en recaída. Estudios de secuenciación han estimado que aproximadamente un 20 % de las pacientes con carcinoma seroso de alto grado de ovario presenta mutaciones germinales y/o somáticas en los genes BRCA1/2. Sin embargo, recientemente se ha conocido que, más allá de las mutaciones en BRCA, otras alteraciones de la vía HR pueden predecir sensibilidad a los iPARP (Tabla I). Estos tumores, denominados HRD (del inglés, HR deficient), y que suponen el 50 % de los tumores de alto grado, pueden ser identificados en la práctica clínica a través de unos test comerciales (Myriad MyChoice®, Foundation One® CD, SOPHIA DDM HRD Solution®, Illumina Trusight 500 HRD®, AMOYDx HRD Focus Panelx®) que estudian, mediante técnicas de secuenciación génica en la pieza tumoral, la presencia de unas cicatrices en el ADN que son un subrogado de un mal funcionamiento de la vía HR de reparación del ADN (Tabla II). Las causas de esta situación de HRD, más allá de las mutaciones en BRCA, son aún desconocidas, aunque es probable que se deban a la alteración en otros genes de la vía HR. A pesar de que el beneficio de los iPARP (como es el caso de olaparib) es claramente superior para los cánceres de ovario con mutaciones en BRCA y tumores HRD, la aprobación actual en el mantenimiento de la primera línea de algunos de estos fármacos (niraparib y, en un futuro, rucaparib) en cáncer epitelial de ovario es independiente de la presencia de mutaciones en BRCA o situación HRD, ya que las pacientes con buen funcionamiento de la vía HR (HRP, del inglés HR proficient) también han demostrado un beneficio, aunque menor, con el mantenimiento con iPARP. En situación de mantenimiento en la recaída no es necesaria una situación de HRD para la prescripción de iPARP. (Continúa en la página siguiente) SOLO1 Barnerjee Lancet Oncol, 2021 PRIMA González-Martín NEJM, 2019 VELIA Coleman NEJM, 2019 PAOLA Ray-Coquard NEJM, 2019 ATHENA-Mono Monk JCO, 2022 Diseño Olaparib vs. placebo Niraparib vs. placebo Veliparib vs. placebo Olaparib + bevacizumab vs. bevacizumab Rucaparib vs. placebo Duración del mantenimiento 2 años 3 años 30 ciclos (2,5 años) 2 años (bevacizumad 15 meses) 2 años Test HRD NA (solo mutación en BRCA) Myriad Mychoice® Myriad Mychoice® Myriad Mychoice® Foundation One® Punto de corte para HRD NA ≥ 42 ≥ 33 ≥ 42 ≥ 16 (LOH-high) % población BRCA mutada 100 % 30 % 27-31 % 30 % 21 % –Tabla I– Beneficio de los iPARP en el mantenimiento de primera línea según biomarcador

> 15 Cáncer de ovario y biomarcadores OTROS BIOMARCADORES EN CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO En oncología médica existen biomarcadores agnósticos, es decir, no dependientes de un tejido específico, que son predictivos de respuesta a fármacos. Los tumores MMRd (del inglés missmatch repair deficiency) presentan alteraciones en genes implicados en la reparación del ADN por el sistema MMR. Cuando la alteración se produce a nivel germinal, se asocia al cáncer hereditario síndrome de Lynch, con mayor riesgo de cáncer de colon y de endometrio. Después de estos tumores, el cáncer de ovario es uno de los tumores más frecuentemente asociados al síndrome de Lynch y se estima un riesgo de entre el 3 % y el 10 % de cáncer epitelial de ovario en función del gen alterado. Según las series, entre un 6 % y un 35 % de los tumores de ovario pueden presentar un fenotipo MSI-high (del inglés microsatellite instability high), que se puede detectar mediante inmunohistoquímica de los genes reparadores, por PCR o por técnicas de secuenciación. Estos tumores se benefician de tratamiento con inmunoterapia (fármacos que bloquean el eje PD1-PDL1). Otros biomarcadores agnósticos que pueden ser utilizados en cáncer de ovario son la carga mutacional o las fusiones de NTRK. Otros biomarcadores de respuesta a fármacos pueden ser identificados a través de paneles de secuenciación génica o técnicas de inmunohistoquímica, si bien la utilidad clínica de terapia dirigida en estos casos tiene que ser validada prospectivamente en ensayos clínicos (Tabla III). SOLO1 Barnerjee Lancet Oncol, 2021 PRIMA González-Martín NEJM, 2019 VELIA Coleman NEJM, 2019 PAOLA Ray-Coquard NEJM, 2019 ATHENA-Mono Monk JCO, 2022 SLP BRCA mutada 56 vs. 13,8 meses HR 0,33 (p < 0,001)* 22,1 vs. 10,9 meses HR 0,40 (p = 0,006) 34,7 vs. 22 meses HR 0,44 (p = 0,001) 37,2 vs. 21,7 meses HR 0,31 NR vs. 14,7 meses HR 0,40 % población HRD NA 20 % 30 % 19 % 22 % SLP HRD (excluye población BRCA mutada, excepto en el estudio VELIA)* NA 19,6 vs. 8,2 meses HR 0,50 (p < 0,006) 31,9 vs. 20,5 meses (0,57, p < 0,001)* (incluye BRCA mutada) 28,1 vs. 16,6 meses HR 0,43 20,3 vs. 9,2 meses HR 0,58 % población HRP NA 34 % 33 % 34 % 44 % SLP población HRP NA 8,1 vs. 5,4 meses HR 0,68 (p 0,02) 15 vs. 11,5 meses HR 0,81 16,6 vs. 16,2 meses HR 1,00 (negativo) 12,1 vs. 9,1 meses HR 0,65 % población HR desconocido NA 15 % 12 % 17 % 12 % SLP HR desconocido NA HR 0,85 (negativo) NR HR 0,71 (negativo) NR SLP: supervivencia libre de progresión; HRD: homologous recombination deficient; HRP: homologous recombination proficient; NA: no aplica; NR: no reportado; HR: hazard ratio; LOH: pérdida de heterocigosidad (del inglés). –Tabla I (cont.)– Beneficio de los iPARP en el mantenimiento de primera línea según biomarcador

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 16 > AmoyDx® HRD Focus Panel Foundation Medicine® Illumina Trusight Oncology HRD 500® Myriad MyChoice Plus CDx® SOPHiA DDM HRD Solution® Plataforma Panel de NGS de BRCA1, BRCA2 y SNP 24 k NGS de panel de genes de FM y SNP 3,5 k Panel de NGS de BRCA1, BRCA2 y SNP 25 k NGS de BRCA1 y 2 y SNP 54 k Panel de NGS de BRCA1, BRCA2 y 26 genes adicionales HRR Medidas Mutaciones BRCA1, BRCA2 y cicatrices genómicas (GSS) Mutaciones BRCA1, BRCA2 y % LOH Mutaciones BRCA1, BRCA2 y suma de 3 cicatrices genómicas (LOH, TAI y LST) Mutaciones BRCA1, BRCA2 y suma de 3 cicatrices genómicas (LOH, TAI y LST) Mutaciones BRCA1, BRCA2 y cicatrices genómicas (GI) Punto de corte para resultado HRD Resultado > 50 LOH > 16 % Resultado > 42 Resultado > 42 Resultado > 0 Otras determinaciones N/A Alteraciones en otros genes del panel, TMB y MSI Mutaciones en 500 genes adicionales y alteraciones en otros genes del panel, TMB y MSI Mutaciones en otros 15 genes HRR Mutaciones en otros 26 genes HRR y amplificación de CCNE1 NGS: next-generation sequencing; FM: Foundation Medicine; SNPs: single nucleotide polymorphism; LOH: pérdida de heterocigosidad (del inglés); TAI: telomeric-allelic imbalance; LST: long-scale state transition; TMB: tumor mutational burden; MSI: microsatellite instability; HRR: homologous recombination repair; N/A: no aplica. RECOMENDACIONES – Es obligado el estudio de la presencia de mutaciones somáticas y germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 en las pacientes con reciente diagnóstico de carcinoma epitelial de ovario. – El testado de la situación HRD es recomendable, ya que ofrece información pronóstica y es predictiva de la magnitud del beneficio de iPARP (evidencia IA). – El estudio de otros biomarcadores de respuesta por técnicas de inmunohistoquímica o secuenciación génica es recomendable para incrementar las posibilidades terapéuticas en nuestras pacientes. ASPECTOS PRÁCTICOS – Las mutaciones somáticas y germinales de los genes BRCA en las pacientes con diagnóstico de carcinoma epitelial no mucinoso de ovario presentan interés pronóstico, predictivo de respuesta a inhibidores de PARP e implicaciones en el asesoramiento de riesgo familiar en estas pacientes. –Tabla II– Test comerciales de HRD

> 17 Cáncer de ovario y biomarcadores Test Frecuencia Fármaco MSI-H IHQ MMR, IMS por PCR, NGS Variable según histología, más frecuente en no serosos 2-29 % Inmunoterapia (anti-PD1-PDL1) TMB-high NGS Más frecuente en endometrioide y adenocarcinomas NOS Inmunoterapia ICI NTRK NGS, IHQ Menos 1 % Larotrectinb, entrectinib Amplificación HER2 IHQ Variable según histología, más frecuente en seroso de bajo grado y mucinoso 2-66 % Terapia anti-HER2 incluidos nuevos anticuerpos conjugados Otros Biomarcadores obtenidos por paneles de NGS Variable Terapia dirigida (requiere validación clínica) NGS: next-generation sequencing; IHQ: inmunohistoquímica; MMR: missmatch repair deficiency; IMS: inestabilidad de microsatélites; PCR: polimerase chain reaction; TMB: tumor mutational burden; ICI: immune-check point inhibitors. – El estudio de la situación de HRD en pacientes con carcinoma epitelial de ovario de alto grado tiene una implicación pronóstica y predictiva de respuesta a inhibidores de PARP, aunque no es imprescindible para la prescripción de inhibidores de PARP. – Biomarcadores agnósticos como MSI-H, NTRK o BRAF V600E pueden predecir respuestas a fármacos como inmunoterapia, inhibidores de NTRK o terapia anti-BRAF. Otros biomarcadores como la amplificación de HER2 o los obtenidos por secuenciación masiva es probable que se incorporen como biomarcadores de respuesta a fármacos, pero requieren validación clínica. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA – Banerjee S, González-Martín A, Harter P, Lorusso D, Moore KN, Oaknin A, et al. First-line PARP inhibitors in ovarian cancer: summary of an ESMO Open - Cancer Horizons round-table discussion. ESMO Open. 2020;5(6):e001110. – Banerjee S, Moore KN, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(12):1721-31. – Buisson A, Saintigny P, Pujade-Lauraine E, Montoto-Grillot C, Vacirca D, Barberis M. A deep learning solution for detection of homologous recombination deficiency in ovarian cancer using low pass whole-genome sequencing: Evaluation of the analytical performance. J Clin Oncol. 2022 40(Suppl 16):e17599-e17599. – Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, Swisher EM, Steffensen KD, Friedlander M, et al. Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2403-15. – Colombo N, Ledermann JA; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for newly diagnosed epithelial ovarian carcinoma from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1300-3. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.07.004 – González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, DePont Christensen R, Graybill W, Mirza MR, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-402. –Tabla III– Otros biomarcadores en cáncer de ovario

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 18 > – Harbin LM, Gallion HH, Allison DB, Kolesar JM. Next generation sequencing and molecular biomarkers in ovarian cancer - An opportunity for targeted therapy. Diagostics. 2022;12(4):842. – Miller RE, Leary A, Scott CL, Serra V, Lord CJ, Bowtell D, et al. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020;31(12):1606-22. – Monk BJ, Parkinson C, Lim MC, O’Malley DM, Oaknin A, Wilson MK, et al. A randomized, phase III trial to evaluate rucaparib monotherapy as maintenance treatment in patients with newly diagnosed ovarian cancer (ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45). J Clin Oncol. 2022;JCO2201003. – Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, Pérol D, González-Martín A, Berger R, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2416-28.

> 19 3 Diagnóstico y estadificación. Manifestaciones clínicas Gregorio López González, M.a de los Reyes Oliver Pérez y José Miguel Seoane Ruiz Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid C A P Í T U L O DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN El diagnóstico debe comenzar con una anamnesis de los síntomas y su evolución. Debemos investigar, además, los antecedentes personales y familiares para identificar factores de riesgo de desarrollar un cáncer de ovario. A continuación, la exploración física debe valorar el estado general de la paciente y determinar la posible afectación abdominal (presencia de masas y ascitis) y pélvica (dependencia, tamaño y movilidad de la posible masa anexial) (1). La combinación de la evaluación clínica con el uso de las técnicas de imagen es esencial para el estudio de las pacientes con cáncer de ovario. Ante la sospecha de una tumoración de probable origen anexial, la primera prueba diagnóstica debe ser la ecografía transvaginal y/o abdominal. La evaluación de la imagen subjetiva por un ecografista experto presenta la mejor rentabilidad diagnóstica para distinguir entre las masas anexiales benignas y malignas (2). El uso de modelos diagnósticos puede ser útil cuando no se encuentre disponible un experto. Con la utilización de las International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Simple Rules se puede clasificar el 80 % de las masas anexiales, mientras que las restantes no serían concluyentes. Este sistema se basa en cinco criterios de benignidad y cinco criterios de malignidad (3) (Tabla I). El modelo IOTA-ADNEX puede diferenciar entre tumores benignos y malignos e incluye la distinción entre tumores borderline y diferentes estadios de diseminación.

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 20 > Otros sistemas de clasificación de masas anexiales son el Gynecological Imaging Reporting and Data System (GI-RADS®) o el Ovarian-Adnexal Reporting and Data System (O-RADS®). –Tabla I– Criterios de malignidad y benignidad de las IOTA Simple Rules Criterios ecográficos de malignidad (M) y benignidad (B) M1 Tumor sólido de contornos irregulares M2 Ascitis M3 ≥ 4 papilas M4 Tumor multilocular > 10 cm con áreas sólidas M5 Vascularización abundante B1 Lesión unilocular B2 Componente sólido < 7 mm B3 Presencia de sombra acústica B4 Tumor multilocular > 10 cm sin áreas sólidas B5 Ausencia de vascularización IOTA: International Ovarian Tumor Analysis. La tomografía computarizada (TC) es la técnica que se utiliza con mayor frecuencia para valorar la diseminación tumoral y la presencia de carcinomatosis por su amplia disponibilidad (1). Presenta una alta especificidad, pero una baja sensibilidad para detectar la afectación tumoral de localizaciones claves que limiten la cirugía del cáncer de ovario, por lo que debería tenerse en cuenta junto con el contexto clínico de la paciente. Sin embargo, la presencia de metástasis parenquimatosas a distancia o tromboembolismos diagnosticados por TC permite identificar a las pacientes no candidatas para citorreducción primaria (2). La resonancia magnética (RM) es una técnica útil para el diagnóstico de lesiones anexiales indeterminadas tras la realización de una ecografía para diferenciar entre lesiones benignas, malignas o borderline (1). Las técnicas de difusión permiten mejorar esta capacidad diagnóstica. La RM sola o en combinación con TC puede predecir de manera precisa la presencia de carcinomatosis peritoneal, especialmente en manos de un radiólogo experto (2). La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC), por su parte, puede ayudar a diferenciar tumores borderline o benignos de tumores malignos de ovario, aunque de forma limitada en algunas histologías con menor captación (tumores mucinosos o células claras). Puede ser útil en la detección de metástasis ganglionares, especialmente fuera del abdomen. Sin embargo, no permite valorar correctamente la diseminación peritoneal, sobre todo en el intestino o en el mesenterio y, especialmente, si existe baja carga tumoral (2). Ni la RM ni la PET-TC deben considerarse herramientas diagnósticas de primera línea en este momento.

> 21 Diagnóstico y estadificación. Manifestaciones clínicas Los marcadores tumorales no son pruebas diagnósticas definitivas, pero permiten orientar junto con otras herramientas diagnósticas el estudio de una masa anexial sospechosa (1). El CA125 es el marcador más utilizado y se considera el mejor marcador disponible en este momento. Presenta peor sensibilidad y especificidad en estadios precoces (elevación en el 50 % de los casos), mientras que se encuentra elevado en el 80-90 % de los estadios avanzados (1). Puede ayudar a orientar el diagnóstico y las opciones de tratamiento, pero no es útil como test de cribado del cáncer de ovario. La presencia de índices de masa corporal (IMC) elevados, la etnia, la edad o los procesos inflamatorios pueden alterar su valor (2). La proteína epididimal humana 4 (HE4) puede servir como complemento al CA125 puesto que eleva su sensibilidad y especificidad (1). Además, no se altera por patología benigna como endometriosis o patología inflamatoria como sucede con el CA125 (2). El CA19.9 y el antígeno carcinoembrionario (CEA) se elevan en tumores mucinosos y en tumores de origen digestivo que han metastatizado en el ovario (tumor de Krukenberg). La alfafetoproteína (AFP) y la fracción beta de la gonadotropina coriónica humana (BHCG) pueden elevarse en tumores no epiteliales, más frecuentes en mujeres menores de 40 años (2). MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cáncer de ovario no produce síntomas o son muy larvados hasta que la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado. Un pequeño porcentaje de las pacientes se encuentran asintomáticas y el cáncer suele diagnosticarse de manera incidental con el hallazgo de una masa anexial durante una exploración pélvica, prueba de imagen o una cirugía por otro motivo. La gran mayoría de las pacientes (60-70 % de los casos) presentan escasos síntomas, lo que retrasa la visita al médico. Los síntomas suelen ser poco específicos y atribuidos a trastornos gastrointestinales o urológicos. Es característico que sean persistentes y que supongan un cambio respecto a la normalidad de la paciente. Frecuentemente, las pacientes refieren distensión abdominal progresiva, dolor abdominal o pélvico, sensación de plenitud abdominal frecuente y precoz incluso con ingesta de pequeñas cantidades, síntomas urinarios de urgencia y polaquiuria, molestias con la deposición o sangrado genital. En algunas ocasiones, la paciente presenta una clínica aguda relacionada con una enfermedad más extendida. La presencia de ascitis masiva causa distensión abdominal grave y el derrame pleural produce dificultad respiratoria. La obstrucción intestinal producida por la diseminación tumoral en la cavidad abdominal puede producir náuseas y vómitos. De manera infrecuente, pueden asociarse síntomas relacionados con un tromboembolismo venoso. Muy raramente la paciente puede desarrollar un síndrome paraneoplásico (cuadros dermatológicos, neurológicos, hematológicos o reumatológicos, entre otros) (4,5).

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 22 > RECOMENDACIONES – Debe realizarse una anamnesis dirigida y una exploración física abdominopélvica en pacientes con sospecha de tumoración anexial maligna. – La ecografía es la herramienta inicial de valoración de pacientes con sospecha de patología anexial y es la valoración subjetiva de un experto la que mejor rentabilidad diagnóstica ofrece para distinguir entre lesiones benignas y malignas. – La TC abdominopélvica es la técnica diagnóstica de primera línea ante la sospecha de cáncer de ovario y la RM es útil para caracterizar lesiones indeterminadas anexiales. No obstante, la RM y la PET-TC no son herramientas diagnósticas de primera línea en el cáncer de ovario. BIBLIOGRAFÍA 1. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). Oncoguía SEGO: Cáncer de ovario 2022. Madrid: SEGO; 2022. p. 7-8. 2. Timmerman D, Planchamp F, Bourne T, Landolfo C, du Bois A, Chiva L, et al. ESGO/ISUOG/IOTA/ESGE Consensus Statement on pre-operative diagnosis of ovarian tumors. Int J Gynecol Cancer. 2021;31:961-82. 3. Timmerman D, Van Calster B, Testa AC, Savelli L, Fischerova D, Froyman W, et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on the Simple Rules from the International Ovarian Tumor Analysis group. Am J Obstet Gynecol. 2016;214:424-37. 4. Goff BA, Mandel L, Drescher CW, Urban N, Gough S, Schurman KM, et al. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer. 2007;109:221-7. 5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1. NCCN; 2002.

> 23 4 Tratamiento quirúrgico del cáncer de ovario Álvaro Tejerizo García1, Gregorio López González1 y Óscar Caso Maestro2 Servicios de 1Obstetricia y Ginecología, y 2Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid C A P Í T U L O INTRODUCCIÓN El tratamiento en el cáncer de ovario se basa en tres pilares fundamentales: cirugía, diagnóstico molecular para la determinación de BRCA y HRD (1,2) y tratamiento sistémico oncológico. Desde el punto de vista quirúrgico, se debe distinguir entre los casos de estadios de la enfermedad aparentemente precoces y de estadios avanzados. En el sentido estricto del concepto de extensión de la enfermedad, se consideran estadios iniciales los estadios FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) I y IIA y estadios avanzados los FIGO IIB-IV. CÁNCER DE OVARIO INICIAL El tratamiento quirúrgico del cáncer de ovario en estadio aparentemente inicial tiene como objetivos la resección completa del tumor y la realización de una estadificación quirúrgica completa para valorar la extensión de la enfermedad. El protocolo de estadificación del cáncer de ovario en aparente estadio inicial incluye: – Exploración completa de la cavidad abdominal. – Toma de líquido ascítico o lavado peritoneal para análisis citológico. – Histerectomía total extrafascial. – Anexectomía bilateral.

Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 24 > – Linfadenectomía (pélvica y paraaórtica). – Omentectomía infracólica. – Toma de biopsias peritoneales (en cuatro cuadrantes). El objetivo de los procedimientos de estadificación es diagnosticar la enfermedad oculta microscópica en los órganos resecados, hecho que sucede en un 20-30 % de las pacientes (3), ya que la estadificación exclusiva mediante pruebas de imagen es insuficiente. Aunque existe controversia sobre el beneficio de la realización de la linfadenectomía en términos de supervivencia, se sigue recomendando, ya que la afectación ganglionar está presente en aproximadamente el 13 % de las pacientes (4). La laparotomía es la vía de abordaje recomendada en el cáncer de ovario en aparente estadio inicial puesto que permite la exploración completa de la cavidad abdominal y disminuye el riesgo de rotura yatrogénica de la masa tumoral. No obstante, se considera que el abordaje laparoscópico por parte de ginecólogos oncólogos expertos es segura, por lo que puede considerarse la vía mínimamente invasiva (laparoscópica o robótica) para cirugía de estadificación y reestadificación. En pacientes diagnosticadas de cáncer epitelial de ovario en edad reproductiva y deseo genésico, puede ofrecerse tratamiento de preservación de fertilidad (preservación uterina ± ovario contralateral). Los estadios FIGO aceptados son IA-IB G1-2 y IC1 G1-2, tras cirugía de estadificación en la que se debe incluir una biopsia endometrial o, al menos, anexectomía unilateral. Es fundamental que se decida en un comité multidisciplinar de tumores y que la paciente acepte el tratamiento y el seguimiento tras haber recibido información precisa sobre los resultados oncológicos y obstétricos. CÁNCER DE OVARIO AVANZADO El objetivo de la cirugía en el cáncer de ovario avanzado (COA) es la resección completa de la enfermedad macroscópica, ya que la presencia de residuo tumoral tras la cirugía es uno de los principales factores pronósticos de supervivencia libre de enfermedad y global. Las definiciones sobre cirugía del COA se muestran en la tabla I (2,4). –  Citorreducción primaria: resección de la enfermedad en estadios avanzados antes del inicio de cualquier otro tratamiento –  Cirugía de intervalo: resección de la enfermedad en estadios avanzados tras haber administrado 3/4 ciclos de quimioterapia – Citorreducción secundaria: resección de la enfermedad en recidiva –  Cirugía de rescate: rescate quirúrgico de la enfermedad en persistencia tras completar quimioterapia de primera línea Según el residuo tumoral presente tras la cirugía del COA, se clasifica en: – Óptima: sin evidencia macroscópica de tumor residual tras la cirugía (R0) – Subóptima: con evidencia macroscópica de tumor residual tras la cirugía. Dos subgrupos: cirugías con implantes tumorales < 1 cm (R1) y cirugías con implantes tumorales > 1 cm (R2) –Tabla I– Definiciones de tipo de cirugía en cáncer de ovario avanzado (COA)

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