Guia oncosur de melanoma

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© Copyright 2022. Fundación OncoSur. © Copyright 2022. Arán Ediciones, S.L. Castelló, 128, 1.º - 28006 Madrid e-mail: libros@grupoaran.com http://www.grupoaran.com Reservados todos los derechos. Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total o parcialmente, por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia, grabación u otro sistema de reproducción de información sin el permiso por escrito de los titulares del Copyright. El contenido de este libro es responsabilidad exclusiva de los autores. La Editorial declina toda responsabilidad sobre el mismo. ISBN: 978-84-18987-46-5 Editado en España

Pa r t i c i pant e s Coordinadores de la guía Dr. José Antonio López Martín Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Javier Espinosa Arranz Sección de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real Autores Dra. María del Carmen Álamo de la Gala Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Dra. Victoria Casado Echarren Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Quirón Salud. Madrid Dr. Javier Cassinello Espinosa Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara Dr. Luis de la Cruz Merino Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Dr. Javier Espinosa Arranz Sección de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real Dra. Isabel Fernández-Rañada Shaw Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara Dra. Lara Ferrándiz Pulido Unidad de Gestión Clínica de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Dra. María C. Garrido Ruiz Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. María Isabel Gómez Barreda de la Gándara Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara Dr. Diego Dimas Jara Casas Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Cynthia Daniela López Hervas Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara

Dr. José Antonio López Martín Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Javier Medina Martínez Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo Dr. David Moreno-Ramírez Unidad de Gestión Clínica de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla Dr. Óscar Muñoz Moreno-Arrones Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Dr. Pablo L. Ortiz Romero Grupo de Oncología Cutánea. Instituto i+12. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Servicio de Dermatología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid Dra. Irene Otero Blas Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Luis Ríos Buceta Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Dra. Erica Riveiro Falkenbach Grupo de Oncología Cutánea. Instituto i+12. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. José Luis Rodríguez Peralto Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Presidente de la Fundación OncoSur Dr. Luis Gonzaga Paz-Ares Rodríguez Jefe del Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinadora de Docencia de las guías OncoSur Dra. Lara Iglesias Docampo Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinador Científico de las guías OncoSur Dr. Santiago Ponce Aix Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Directora Técnica de las guías OncoSur Dña. María Eugenia López Muñoz Licenciada en Sociología y en Ciencias del Trabajo. Fundación OncoSur. Madrid

Índ i c e 1. Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar........................................................................... 9 1. Factores de riesgo ambientales y de exposición. ................................................. 9 1.1. Exposición solar........................................................................................... 9 1.2. Exposición a lámparas ultravioleta. ............................................................. 10 2. Fenotipo................................................................................................................ 10 2.1. Número de nevi melanocíticos..................................................................... 10 2.2. Color del pelo y de los ojos.......................................................................... 11 2.3. Fototipo........................................................................................................ 11 2.4. Quemaduras solares. .................................................................................... 11 3. Relación del melanoma con otros tumores. ......................................................... 11 4. Asociación con otras entidades............................................................................ 12 4.1. Dermatitis atópica. ....................................................................................... 12 4.2. Diabetes mellitus.......................................................................................... 12 4.3. Obesidad....................................................................................................... 12 4.4. Otras............................................................................................................. 12 5. Exposición dietética, hábitos tóxicos, hábitos alimenticios y exposición a fármacos. ........................................................................................................... 13 5.1. Consumo de café.......................................................................................... 13 5.2. Tabaco. ......................................................................................................... 13 5.3. Complementos dietéticos............................................................................. 13 6. Prevención y diagnóstico precoz.......................................................................... 15 7. Melanoma familiar............................................................................................... 16 8. Recomendaciones................................................................................................. 16 2. Diagnóstico dermatológico del melanoma. Estadificación. Seguimiento............................................. 19 1. Diagnóstico dermatológico del melanoma........................................................... 19 2. Estadificación del paciente con melanoma. ......................................................... 21 2.1.  Ampliación de márgenes del melanoma primario y biopsia del ganglio centinela........................................................................................................ 23 2.2. Pruebas de imagen en la estadificación del paciente con melanoma. .......... 25 3. Seguimiento del paciente con melanoma............................................................. 25 4. Recomendaciones................................................................................................. 27 5. Aspectos prácticos................................................................................................ 28

3. Diagnóstico anatomopatológico del melanoma. Clasificación molecular ............................................ 31 1. Diagnóstico anatomopatológico del melanoma................................................... 31 1.1. Criterios histológicos básicos para el diagnóstico del melanoma................ 31 1.2.  Datos histológicos útiles en el manejo del paciente que pueden tener valor pronóstico y que hay que mencionar en el informe de anatomía patológica..................................................................................................... 32 2. Clasificación molecular del melanoma. ............................................................... 34 2.1. Mutación de BRAF...................................................................................... 34 2.2. Alteraciones genéticas de NRAS. ................................................................ 36 2.3. Alteraciones genéticas de KIT...................................................................... 36 2.4. Alteraciones genéticas de GNAQ/GNA11................................................... 36 2.5. Alteraciones genéticas de PTEN.................................................................. 36 3. Conclusión............................................................................................................ 37 4. Recomendaciones/aspectos prácticos................................................................... 37 4.1. Recomendaciones quirúrgicas...................................................................... 37 4.2. Recomendaciones para el diagnóstico. ........................................................ 37 4. Tratamiento quirúrgico del melanoma primario. ......................................................................... 41 1. Abordaje quirúrgico de lesión sospechosa de malignidad................................... 41 2. Abordaje quirúrgico del melanoma primario....................................................... 42 2.1. Concepto. ..................................................................................................... 42 2.2. Márgenes recomendados de resección......................................................... 42 2.3. Recomendaciones......................................................................................... 43 2.4. Localizaciones especiales............................................................................. 44 3. Biopsia del ganglio centinela............................................................................... 44 3.1. Concepto. ..................................................................................................... 44 3.2. Procedimiento. ............................................................................................. 45 3.3. Indicaciones.................................................................................................. 45 3.4. Controversia en melanomas finos. ............................................................... 47 3.5. Controversia en melanomas gruesos............................................................ 48 3.6. Existencia de metástasis en tránsito............................................................. 48 3.7. Histología desmoplásica............................................................................... 48 5. Tratamiento adyuvante del melanoma ..................................................................................... 51 1. Manejo de los ganglios linfáticos......................................................................... 51 2. Enfoque general de la terapia adyuvante . ........................................................... 52 2.1. Estadificación y pronóstico.......................................................................... 52 2.2. Pacientes de bajo riesgo............................................................................... 53 2.3. Enfermedad de alto riesgo con ganglios negativos (estadio IIB o IIC). ...... 53 2.4. Enfermedad de alto riesgo (estadio III)........................................................ 54 2.5. Radioterapia adyuvante................................................................................ 59 3. Conclusiones y recomendaciones. ....................................................................... 60 6. Tratamiento del melanoma locorregionalmente avanzado.............................................................. 63 1. Introducción. ........................................................................................................ 63 2. Incidencia y factores de riesgo del melanoma locorregionalmente avanzado..... 64

3. Algoritmo de toma de decisiones......................................................................... 64 4. Objetivo terapéutico en el paciente con MLRA................................................... 65 5. Tratamiento quirúrgico de las metástasis............................................................. 66 5.1. Resección quirúrgica.................................................................................... 66 5.2. Láser de CO2. ............................................................................................... 66 5.3. Amputación.................................................................................................. 67 5.4. Disección ganglionar. Metastasectomía ganglionar..................................... 67 6. Tratamientos regionales. ...................................................................................... 67 6.1. Electroquimioterapia.................................................................................... 67 6.2. Perfusión del miembro aislado..................................................................... 67 7. Tratamientos locales, intralesionales y perilesionales.......................................... 68 7.1. Talimogene laherparepvec. .......................................................................... 68 7.2. Imiquimod.................................................................................................... 68 7.3. Interleucina-2 intralesional........................................................................... 69 8. Radioterapia. ........................................................................................................ 69 9. Tratamiento sistémico. ......................................................................................... 69 7. Tratamiento del melanoma avanzado contra dianas moleculares...................................................... 71 1. Dianas moleculares en melanoma........................................................................ 71 2. Tratamiento contra dianas moleculares en melanoma avanzado (I). ................... 73 2.1. Inhibidores de BRAF . ................................................................................. 73 2.2. Toxicidad de inhibidores de BRAF.............................................................. 73 2.3. Inhibidores de MEK..................................................................................... 74 2.4. Toxicidad de inhibidores de MEK. .............................................................. 75 2.5. Combinaciones de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK. ............... 75 3. Eficacia en metástasis cerebrales. ........................................................................ 78 4. Tratamiento contra dianas moleculares en melanoma avanzado (II)................... 79 4.1. Inhibidores de KIT....................................................................................... 79 5. Recomendaciones................................................................................................. 80 8. Inmunoterapia del melanoma avanzado ................................................................................... 83 1. Moléculas coestimuladoras y coinhibidoras. ....................................................... 83 2. Anticuerpos anti-CTLA-4: ipilimumab................................................................ 84 3. Anticuerpos anti-PD-1. ........................................................................................ 85 3.1. Nivolumab.................................................................................................... 85 3.2. Pembrolizumab. ........................................................................................... 85 4. Combinaciones anti-PD-1 con anti-CTLA-4....................................................... 88 5. Virus oncolíticos................................................................................................... 89 6. Perspectivas futuras y conclusiones..................................................................... 89 7. Recomendaciones y aspectos prácticos................................................................ 90 9. Integración de los nuevos tratamientos del melanoma avanzado en la práctica clínica ........................... 93 1. Preguntas y respuestas en el tratamiento farmacológico del melanoma avanzado.... 94 1.1. ¿Qué pruebas complementarias debo realizar ante un paciente con melanoma avanzado?. .................................................................................. 94 1.2. ¿Debo siempre plantear un tratamiento farmacológico sistémico en un paciente con melanoma avanzado?.............................................................. 95

1.3. En un paciente con melanoma metastásico BRAF V600, ¿qué inhibidor de BRAF/MEK debo elegir?................................................. 95 1.4. ¿Qué inmunoterapia es preferible en primer lugar, un anti-PD-1 o un anti-CTLA-4?..................................................................................... 96 1.5. ¿Cuál es el anti PD-1 de elección?............................................................. 96 1.6. ¿Cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento con anti-PD-1?. ............. 97 1.7. ¿Tiene algún sentido ofrecer anti-CTLA-4 tras la progresión a anti-PD-1?.... 98 1.8. En pacientes con mutación en BRAF, ¿qué tratamiento es mejor en primer lugar: la inmunoterapia o el tratamiento antidiana?................................... 99 1.9. Inmunoterapia: ¿combinación o monoterapia?. ......................................... 100 1.10. ¿Existen biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que más se benefician de la inmunoterapia?. ............................................. 100 1.11. ¿Existen más combinaciones de inmunoterapia en desarrollo?. ................ 101 1.12. ¿Se están desarrollando combinaciones de inmunoterapia con tratamientos biológicos?...................................................................... 101 1.13. ¿Hay datos para combinar la inmunoterapia con la radioterapia?.............. 102 1.14. ¿Le queda a la quimioterapia algún papel en el tratamiento del melanoma metastásico?........................................................................ 103 2. Recomendaciones................................................................................................. 103 10. Situaciones especiales: melanoma de mucosas, melanoma ocular y metástasis cerebrales . .................... 107 1. Melanoma de mucosas......................................................................................... 107 1.1. Recomendaciones y aspectos prácticos........................................................ 108 2. Melanoma ocular.................................................................................................. 109 2.1. Diagnóstico. ................................................................................................. 110 2.2. Factores pronósticos y estadificación........................................................... 110 2.3. Recomendaciones y aspectos prácticos........................................................ 112 3. Melanoma conjuntival.......................................................................................... 113 4. Metástasis cerebrales............................................................................................ 113 4.1. Factores de riesgo......................................................................................... 114 4.2. Recomendaciones y aspectos prácticos........................................................ 114

> 9 1 Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar Javier Espinosa Arranz C A P Í T U L O La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) ha publicado en 2020 los datos del cáncer en España: se estima una incidencia de melanomas nuevos en España de 2.507 varones y 3.672 mujeres. La mortalidad en 2018 alcanzó los 982 casos para ambos sexos. En cuanto a la supervivencia a los 5 años, se estima en 75,8 % en varones y del 84,6 % en mujeres (1). Los principales factores de riesgo del melanoma son ambientales y fenotípicos. Dentro de los factores ambientales, destacan la exposición a la radiación ultravioleta, sobre todo intermitente, y entre los factores fenotípicos personales destacan el fototipo de piel (III y IV), la presencia de nevi (sobre todo más de 50), la presencia de nevi atípicos, el antecedente de quemaduras solares, en particular en la infancia, los antecedentes personales y familiares y ciertos factores dietéticos o de abuso. La importancia del melanoma recae en el hecho de que permite plantear y planificar estrategias de prevención primaria y de detección precoz que podrían cambiar de forma radical el pronóstico de la enfermedad, pues afectarían tanto a la incidencia como a la forma de presentación, como se ha demostrado en países donde las campañas han dado ya sus frutos. La vigilancia de pacientes con riesgo ha provocado en el tiempo un incremento de los melanomas in situ y con menor espesor, y un descenso de los melanomas nodulares (2). 1. FACTORES DE RIESGO AMBIENTALES Y DE EXPOSICIÓN 1.1. Exposición solar La exposición solar es uno de los principales factores de riesgo de padecer melanoma maligno cutáneo (MMC).

Guí a OncoSur de me l anoma 10 > La exposición solar intermitente está relacionada con la aparición del melanoma (3), sobre todo cuando esta exposición ocurre en la infancia y adolescencia. En España ha habido trabajos que relacionan la exposición solar y el riesgo de desarrollar melanoma: OR (odds ratio) 2,6 (1,2-3,3) para la exposición solar continua por residencia o laboral. La no utilización de cremas para el sol incrementa el riesgo de melanoma en 2,6 veces (OR = 2,6; 1,6-3,6). Tomar más de 30 baños de sol al año es un factor de riesgo (1,8 -1,2-2,8), y el tiempo libre a la intemperie también (OR = 3,0; 1,6-5,5) (4). La exposición crónica podría tener efecto protector (5). Se ha calculado una OR de 0,31 (0,19-0,52) para una exposición de entre 20.000 y 30.000 horas a lo largo de la vida, de 0,13 (0,06-0,26) para una exposición a lo largo de la vida de entre 30.000 y 40.000 horas y una OR de 0,20 (0,10-0,40) cuando esta exposición excedió de 40.000 horas de sol en la vida. Al ajustar para la edad, sexo y tipo de piel, entre 20.000 y 30.000 horas todavía mantiene su efecto protector de forma significativa (OR = 0,50; 0,28-0,90) (6). 1.2. Exposición a lámparas ultravioleta Los resultados indican, en general, una relación con dicha exposición, si bien hay estudios contradictorios. Un metaanálisis encontró que la exposición a lámparas solares incrementa el riesgo de melanoma cutáneo. El riesgo relativo (RR) global fue de 1,20 (1,08-1,34), que se eleva a 1,25 (1,09-1,43) en estudios poblacionales. El riesgo aumenta un 1,8 % más con cada sesión adicional al año. El uso inicial antes de los 35 años conlleva un RR de 1,87 (1,41-2,48). En la Unión Europea, en los 15 países miembros iniciales, se ha calculado que un total de 3.438 casos en el registro de 2008 se atribuyeron a las lámparas solares, la mayoría en mujeres (7). La exposición solar intermitente aumenta el riesgo de melanoma. También las lámparas ultravioleta. La exposición solar crónica parece tener efecto protector. 2. FENOTIPO 2.1. Número de nevi melanocíticos Los portadores de un número elevado de nevi melanocíticos (sobre todo en número de 50 o más) y nevi clínicamente atípicos tienen mayor predisposición a padecer melanoma, así como las personas que han sufrido quemaduras antes de la edad de 20 años, factor que predispone a su vez a estas entidades (8). En algunas series, el 86 % de los pacientes con melanoma y el 22 % tenía 10 o más nevi y nevi atípicos, respectivamente (6). Influyen factores genéticos como el tipo de piel o la raza, y ambientales, como el clima, la exposición al sol e incluso la toma de alcohol o el tabaco (9). Los portadores de muchos nevi parece que tienen más probabilidad de tener un melanoma en el tronco (10).

Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar > 11 En niños con lunares, son factores de riesgo de melanoma: más de 50 nevi melanocíticos, nevi atípicos, historia familiar, exposición ultravioleta, piel ligeramente pigmentada y la inmunosupresión. Esto implica posibles medidas preventivas en la edad pediátrica (11). 2.2. Color del pelo y de los ojos El color del pelo: el color claro predispone al melanoma. En un metaanálisis el color rojo se asocia con un RR de 2,64 (2,25-3,10), sobre todo en países del centro de Europa con respecto a Australia, por ejemplo. Para el pelo rubio el RR es 2,00 (1,47-2,73) y para el castaño claro, 1,46 (1,26-1,68). En cuanto al color de los ojos, el RR para los ojos azules o grises es 1,57 (1,37-1,78) y para los verdes/grises, 1,51 (1,26-1,79) (12). 2.3. Fototipo Según los fototipos, el I tiene un RR de 2,27 (1,77-2,92), el II, un RR de 1,99 (1,62-2,45) y el III, un RR de 1,35 (1,12-1,63). La presencia de efélides implica un RR de 1,99 (1,79-2,20) (12). 2.4. Quemaduras solares En general las personas con quemaduras previas tienen mayor número de nevi. Las quemaduras antes de los 20 años se relacionan con un aumento del riesgo de 1,4 (0,86-2,1), el riesgo es mayor para las quemaduras solares antes de los 6 años (OR = 3,2; 1,5-6,7) y para las personas que se quemaron entre los 20 y los 40 años (OR = 1,6; 1,0-2,5). Además, las quemaduras antes de los 20 años predisponen a la aparición de nevi melanocíticos y nevi atípicos, precursores del melanoma (6). Tienen mayor riesgo de melanoma los portadores de nevi melanocíticos y atípicos, sobre todo si son numerosos (< 50). Las personas con fonotipo I, pelo claro y ojos azules o grises tienen mayor riesgo de melanoma. Las quemaduras solares, sobre todo en la infancia, predisponen al melanoma. 3. RELACIÓN DEL MELANOMA CON OTROS TUMORES El MMC se ha relacionado con la aparición de segundas neoplasias. En un metaanálisis realizado a más de 350.000 pacientes con melanoma, se encontró un aumento del riesgo de cáncer en general (RR = 1,57; 1,29-1;90, 95 % IC), de melanoma y de otros tumores como tumores óseos (2,09; 1,08-4,05), cáncer de piel no melanoma (4,01; 1,81-8,87), tejidos blandos (6,80; 1,29-35,98), colon-recto (1,12; 1,00-1,25), mama (1,14; 1,07-1,22), riñón (1,34; 1,23-1,45), próstata (1,25; 1,13-1,37) y linfoma no Hodgkin (1,37; 1,22-1,54). Lo relacionan con factores de riesgo comunes que acontecen en las personas, a las que se podría proporcionar consejos sobre prevención (13).

Guí a OncoSur de me l anoma 12 > El melanoma predispone a un segundo melanoma (10 veces más riesgo) y a otros tumores cutáneos como el basocelular o el epidermoide (más de 4 y 2 veces, respectivamente) (14). En algunas series, el 7,86 % de los pacientes con MMC tendrán un segundo primario, aunque suelen ser de menos espesor que los primeros (p < 0,01) y mejor pronóstico (p < 0,0001) (15). Los pacientes que tienen historia personal de melanoma, el siguiente MMC lo presentarán con más frecuencia en la cabeza y el cuello (p = 0,003) (10). Además, se ha encontrado asociación con otros tumores: la relación con el cáncer de páncreas puede deberse a las alteraciones en CDKN2A, que predisponen a ambos tipos de cáncer. Las mutaciones de BAP1 en línea germinal también predisponen a la aparición de melanomas familiares de localización poco frecuente como la úvea (16). 4. ASOCIACIÓN CON OTRAS ENTIDADES 4.1. Dermatitis atópica La dermatitis atópica no se relaciona con el riesgo de melanoma, según un metaanálisis reciente (17). 4.2. Diabetes mellitus Los resultados son inconsistentes. Un metaanálisis de 9 estudios de cohortes y más de 1 millón de pacientes encontró una relación entre la diabetes de tipo 2 y la aparición de melanoma. El RR global fue de 1,15 (1,00-1,32). Tras ajustar para la edad, el sexo y la obesidad, el RR fue de 1,21 (1,03-1,42), 1,17 (1,01-1,35) y 1,11 (1,00-1,24). En los estudios poblacionales, el riesgo subió a 1,85 (1,31-2,62). Por lo tanto, podría ser un factor de riesgo independiente, si bien reconocen que serían necesarios nuevos estudios para esclarecer los mecanismos fisiopatológicos de esta asociación (18). La resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo crónico podrían estimular el crecimiento celular a través del IGF-I. Otros estudios preconizan que podría ser a través de un déficit de vitamina D. Podrían estar implicados la leptina y la adiponectina sérica. 4.3. Obesidad El sobrepeso aumenta el riesgo de melanoma (OR 1,85; 1,14-2,94) en mayores de 50 años (19). 4.4. Otras Hay un aumento del riesgo de melanoma entre los pacientes con leucemia linfática crónica (3,88; 2,08-7,22), sobre todo entre los varones (3,41; 1,49-7,80), más que entre las mujeres (2,61; 1,136,01), y más que en otras poblaciones inmunocomprometidas. Esto podría derivar en un control de estos pacientes (18). Igualmente, se ha encontrado relación con la enfermedad de Parkinson (18).

Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar > 13 5. EXPOSICIÓN DIETÉTICA, HÁBITOS TÓXICOS, HÁBITOS ALIMENTICIOS Y EXPOSICIÓN A FÁRMACOS 5.1. Consumo de café La relación entre el consumo de café y el riesgo de melanoma es inconsistente. En un trabajo prospectivo con 2.712 pacientes, con una mediana de seguimiento de casi 15 años de una cohorte de más de 475.000 personas, entre los años 1992 y 2000, se encontró una correlación in- versa entre el consumo de café y el riesgo de melanoma en varones. No se encontró esta relación inversa en las mujeres. Tampoco se encontró relación con el hábito de consumo de café descafeinado o el té tanto en hombres como en mujeres (20). Un metaanálisis de 2016 encontró que, con respecto al nivel más bajo de consumo, el RR para el consumo total de café fue de 0,80 (0,69-0,93, 95 % IC), de 0,85 para el café con cafeína (0,71-1,01) y de 0,92 para el descafeinado (0,81-1,05). El consumo de café entre los varones fue significativo en cuanto a su efecto protector (OR = 0,31; 0,14-0,69), pero no entre las mujeres. En los análisis por subgrupos, en los estudios de cohortes el riesgo fue de 0,83 (0,72-0,97), mientras que en los de casos-controles fue de 0,74 (0,51-1,07) para el consumo total. El riesgo descendía un 3 % con cada taza de café total consumida, y un 4 % con cada taza de incremento diario del descafeinado, lo que sugiere un efecto protector del café sobre la aparición del melanoma (21). En un análisis similar, se encontró un RR para el consumo de café con cafeína de 0,75 (0,63-0,89, p = 0,001), y no fue significativo el efecto protector para el descafeinado (0,92; 0,82-1,05, p = 0,215) (22). 5.2. Tabaco El tabaco, en mayores de 60 años se ha relacionado con el riesgo de melanoma (9,23). 5.3. Complementos dietéticos 5.3.1. Selenio Los resultados son contradictorios. Se dice que el selenio puede reducir el riesgo global de cáncer un 31 % (9 %-47 %) y un 45 % el riesgo de morir de cáncer, con más beneficio en los varones que en las mujeres. Sin embargo, según un reciente metaanálisis no parece reducir la incidencia en mujeres, salvo en el cáncer de piel no melanoma y cuando ya se ha padecido, y en los varones tampoco, e incluso se advierte que la toma crónica podría tener efectos perjudiciales, así que no se recomienda su uso como complemento en la prevención del melanoma. El RR varía entre 0,90 y 1,66, con intervalos de entre 0,30 y 3,85) y no significativos (24). El melanoma predispone a un segundo melanoma y a otros tumores cutáneos. El melanoma se podría asociar con otros tumores. La obesidad podría aumentar el riesgo de melanoma. La relación con la diabetes es inconsistente.

Guí a OncoSur de me l anoma 14 > 5.3.2. Consumo de niacina Se han comunicado trabajos que informan sobre un posible efecto preventivo sobre el melanoma y otros tumores cutáneos. También se ha publicado un estudio reciente prospectivo (25). 5.3.3. Vitamina D La vitamina D in vitro tiene propiedades antiproliferativas y proapoptóticas sobre los melanocitos. Un estudio prospectivo no ha encontrado relación entre el consumo de vitamina D y la aparición del melanoma en una población de más de 100.000 personas (HR = 1,06; 0,88-1,28, p = 0,55), ni relación dosis-respuesta (26). En un metaanálisis, el riesgo global para el máximo consumo de vitamina D fue 0,86 (0,63-1,13), pero sí se observó una asociación inversa entre el consumo de vitamina D y el grosor del melanoma al diagnóstico (27). Otro metaanálisis tampoco encontró relación con la ingesta de vitamina D, pero sí con la presencia de algunos polimorfismos del receptor de la vitamina D, en concreto: RR de 1,21 (1,03-1,42) para el polimorfismo Ff del Fokl y un RR de 0,78 (0,65-0,92) y 0,75 (0,59-0,95) para las variantes del receptor Bb y BBc del Bsml (28). 5.3.4. Betacarotenos Si bien algunos trabajos relacionaron el consumo de betacarotenos con una prevención contra las quemaduras solares y un posible papel beneficioso en el cáncer de piel, un reciente metaanálisis reveló la ausencia de efecto protector. El efecto sobre hombres y mujeres parece diferente, con un RR estimado de 0,62 en varones (0,31-1,25) y de 1,14 en mujeres (0,68-1,89), con un RR global de 0,98 (0,65-1,45), incluso combinado con otros antioxidantes (RR = 1,03; 0-61-1,75), así que su uso como elemento preventivo está desaconsejado (29). 5.3.5. Estatinas y fibratos Las estatinas inhiben la síntesis de mevalonato y con ello les podría conferir la capacidad de frenar el crecimiento tumoral, incrementar los efectos antitumorales de la quimioterapia o incluso se ha indicado la posibilidad de prevenir el melanoma. Los fibratos actúan por otros mecanismos no bien conocidos. Si bien existen datos que apoyan esta hipótesis en modelos in vitro y animales, en humanos no se ha demostrado su utilidad. Se han publicado estudios que relacionan la toma de estatinas y/o fibratos y un posible efecto preventivo de la incidencia del melanoma. Sin embargo, una revisión sistemática encontró una OR de 0,87 (0,61-1,23) para las estatinas y una OR de 0,45 (0,20-1,01) para los fibratos. Únicamente el subgrupo de pacientes tratados con lovastatina en un ensayo tuvieron menor incidencia de melanoma (OR = 0,52, 0,27-0,99). Por lo tanto, se desaconseja su uso como medida de prevención del melanoma, al menos en las dosis en las que se utiliza para reducir los niveles de lípidos (30). Otro metaanálisis tampoco ha encontrado relación entre el consumo de estatinas y el riesgo de melanoma (RR 0,86; 0,62-1,20) (31).

Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar > 15 5.3.6. Exposición laboral Podría haber un riesgo elevado para los que trabajan en la construcción en nuestro país (OR de 2,8; 1,4-5,8); en cambio, para los agricultores existe un efecto protector (OR = 0,5; 0,3-0,6) (4). El café podría tener efecto protector en la aparición del melanoma. No se ha visto relación con el consumo de selenio, vitamina D o betacarotenos. La niacina podría tener efecto protector. Tampoco se ha visto efecto protector con las estatinas. Algunas profesiones podrían predisponer al melanoma. 6. PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ En algunas series, el 7,86 % de los pacientes con MMC tendrán un segundo primario, aunque suelen ser de menos espesor que los primeros (p < 0,01) y mejor pronóstico (p < 0,0001) (15). Esto significa que se les diagnostica de forma más precoz, por la educación sanitaria o por las revisiones médicas. En niños suizos, el país europeo con mayor incidencia de melanoma en la actualidad, las campañas en los colegios han hecho que 8 de cada 10 niños identifiquen el riesgo de cáncer con la exposición al sol y los fenotipos con mayor riesgo. La información les llegó sobre todo a través de sus padres en el 76 % de los casos, la escuela (11 %) y los medios (9 %). La actitud de protección del sol fue mayor entre los que conocían mejor sus efectos, un nivel sociocultural familiar bajo y fenotipos III y IV. Se preconiza planificar campañas a nivel europeo (32). Otros especialistas plantean estrategias dirigidas a pacientes y a los médicos para detectar el melanoma de forma precoz y cómo manejarlo (33). Recientemente se han elaborado planes de salud que buscan prevenir el melanoma en niños con historia familiar de melanoma. A los chicos se les enseña un cambio en los hábitos, sobre todo en lo relacionado con la exposición solar (34). A los pacientes con melanoma se les advierte sobre la protección del sol y la vigilancia por ellos mismo y por el médico, pero, además, la comunicación con ellos sobre el riesgo familiar y el screening y la comunicación con sus familiares y su médico podrían evitar muchos casos de melanoma (35). Los pacientes con más riesgo de melanoma en Australia, por ejemplo, tenían más probabilidad de recibir la primera atención por parte del médico de Atención Primaria, se les detectó el segundo melanoma en un chequeo rutinario y se les animó a su autoexamen y sus revisiones, más que los pacientes con melanomas de bajo riesgo de presentar un segundo melanoma. Las campañas de detección precoz de segundos melanomas en pacientes con alto riesgo funcionan en países con alta incidencia de melanoma (36).

Guí a OncoSur de me l anoma 16 > Se recomienda evitar las exposiciones prolongadas al sol, sobre todo en poblaciones de riesgo (fenotipos de riesgo y pacientes con melanoma previo) y niños, así como vigilar su piel. Se deberían llevar a cabo campañas en los colegios. 7. MELANOMA FAMILIAR Existe riesgo de incrementado de melanoma entre los familiares de primer grado de pacientes con melanoma. Menos del 10 % de los melanomas son familiares. En el registro nacional sueco, casi el 9 % de los melanomas tiene melanoma familiar (37). El RR es de 2,5 aproximadamente. El 92 % tiene un solo familiar afectado, el 7,3 %, dos familiares y el 0,6 %, tres o más (38). Las mutaciones en CDKN2A son responsables del 11,5 % de las familias suecas con melanoma familiar (38). Otros genes implicados son: CDK4, MC1R, BAP1, TERT y MITF, que pueden predisponer a otras neoplasias como el cáncer de páncreas (39,40). En casos familiares se ha encontrado diagnóstico a edades más tempranas, mayor frecuencia de nevi atípicos, múltiples melanomas, mayor probabilidad de pelo rojo o rubio y, excepto para el color del pelo y la edad, el resto de variables son independientes (41). Podría haber relación entre la longitud de los telómeros y el riesgo de melanoma: se han encontrado telómeros más cortos en el melanoma esporádico con respecto al familiar (42). Los pacientes que tienen historia familiar de melanoma lo presentarán con más probabilidad en los miembros (p < 0,001) (10). Además, se ha encontrado asociación con otros tumores: la relación con el cáncer de páncreas puede deberse a las alteraciones en CDKN2A, que predispone a ambos tipos de cáncer. Las mutaciones de BAP1 en línea germinal también predisponen a la aparición de melanomas familiares de localización poco frecuente como la úvea (19). En el melanoma uveal, sin embargo, solo entre el 19 y el 22 % de los casos tienen relación con BAP1 (43). Sin embargo, todavía no se conoce el mecanismo que subyace a la relación con otros tumores como el cáncer de mama, de próstata, de colon, de piel, sistema nervioso central, tumores de origen desconocido, leucemia mieloide aguda y mielofibrosis, macroglobulinemia de Waldenström y mieloma, así como el cáncer nasal y el mesotelioma. El 9 % de los melanomas pueden tener una base hereditaria. 8. RECOMENDACIONES –  Se recomienda la protección contra las radiaciones solares, o bien evitando la exposición, en particular la exposición intermitente, o bien mediante el uso de protectores solares (IA). –  Esta protección debería ir dirigida sobre todo a los niños (recomendación IA).

Epidemiología. Prevención. Melanoma familiar > 17 –  Es muy importante evitar las quemaduras solares (recomendación IA). –  Se recomienda en personas con fototipo I, color de pelo claro y ojos azules o grises, la protección contra las radiaciones solares y la vigilancia periódica de la piel (recomendación IA). –  Se recomienda la vigilancia periódica de las lesiones névicas (nevi melanocíticos y atípicos) de todas las zonas del cuerpo, en particular las personas que tienen mayor número de lesiones (> 50 nevi melanocíticos) (recomendación IA). –  No se recomienda la suplementación dietética de selenio, betacarotenos o vitamina D hasta que no existan más datos, salvo la niacina. –  Tampoco se recomienda el uso de estatinas en la prevención del melanoma. –  Se deberían plantear estrategias de prevención en poblaciones de riesgo, en pacientes con melanoma previo y en los niños (IA). BIBLIOGRAFÍA 1. SEOM. Las cifras del cáncer en España. Madrid: SEOM; 2020. Disponible en: https://seom.org/dmcancer/cifras-del-cancer/ 2. Hübner J, Waldmann A, Geller AC, et al. Interval cancers after skin cancer screening: incidence, tumour characteristics and risk factors for cutaneous melanoma. Br J Cancer 2017;116:253-9. 3. Gallagher RP, Lee TK, Bajdik CD, et al. Ultraviolet radiation. Chronic Dis Can 2010;29(Suppl 1):51-68. 4. Espinosa J, Sánchez JJ, Bravo P, et al. Cutaneous malignant melanoma and sun exposure in Spain. Melanoma Res 1999;8:1-7. 5. Elwood JM, Jopson J. Melanoma and sun exposure:An overview of published studies. Int J Cancer 1997;73:198-203. 6. Kennedy C, Bajdik CD, Willemze R, et al. The influence of painful sunburns and lifetime sun exposure on the risk of actinic keratoses, seborrheic warts, melanocytic nevi, atypical nevi, and skin cancer. J Invest Dermatol 2003;120:1087-93. 7. Boniol M, Autier P, Boyle P, et al. Cutaneous melanoma attributable to sunbed use: systematic review and meta- analysis. Br Med J 2012;345:e4757. DOI: 10.1136/bmj.e4757 8. Garbe C, Bütner P, Wei J, et al. Associated factors in the prevalence of more than 50 common melanocytic nevi, atypical melanocytic nevi, and actinic lentigines: Multicenter case-control study of the central malignant melanoma registry of the German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994;102:700-5. 9. Yalçınkaya A, Gül Ü, Kılıç A. Number and size of acquired melanocytic nevi and affecting risk factors in cases admitted to the dermatology clinic. Adv Dermatol Allergol 2016;23:375-80. DOI: 10.5114/ada.2016.62845 10. Watts CG, Madronio C, Morton RL, et al. Clinical Features Associated With Individuals at Higher Risk of Melanoma: A Population-Based Study. JAMA Dermatol 2017;153:23-9. DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.3327 11. Levy R, Lara-Corrales I. Melanocytic nevi in children: A review. Pediatr Ann 2016;45:e293-8. DOI: 10.3928/19382359-20160720-07 12. Olsen CM, Carroll HD, Whiteman DC. Estimating the attributable fraction for melanoma: a meta-analysis of pigmentary characteristics and freckling. Int J Cancer 2010;127:2430-45. 13. Caini S, Boniol M, Botteri E, et al. The risk of developing a second primary cancer in melanoma patients: a comprehensive review of the literature and meta-analysis. J Dermatol Sci 2014;75:3-9. 14. Van der Leest RJ, Flohil SC, Arends LR, et al. Risk of subsequent cutaneous malignancy in patients with prior melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:1053-62. DOI: 10.1111/jdv.12887 15. Jones MS, Torisu-Itakura H, Flaherty DC, et al. Second primary melanoma: risk factors, histopathological features survival and implications for follow-up. Am Surg 2016;82:1009-13. 16. Helgadottir H, Höiom V. The genetics of uveal melanoma: current insights. The Application Clin Genetics 2016;9:147-55. 17. Gandini S, Stanganelli I, Palli D, et al. Atopic dermatitis, naevi count and skin cancer risk: A meta-analysis. J Dermartol Sci 2016;84:137-43.

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> 19 2 C A P Í T U L O Diagnóstico dermatológico del melanoma. Estadificación. Seguimiento Erica Riveiro Falkenbach y Pablo L. Ortiz Romero El manejo dermatológico de los pacientes con melanoma es muy amplio, incluye desde la sospecha clínica de malignidad, la realización de la biopsia para confirmación diagnóstica, el tratamiento del melanoma primario, hasta la estadificación y el seguimiento posterior de estos pacientes. Aunque existan numerosas guías para el manejo clínico de los pacientes con melanoma, estas divergen en muchos aspectos debido al escaso nivel de evidencia científica. De esta forma, es de suma importancia el tratamiento multidisciplinar de estos pacientes, incluyendo otras especialidades médicas y valorando los casos más complejos a través de un comité multidisciplinar. Resumimos en este capítulo el manejo habitual de los pacientes con melanoma con respecto a su diagnóstico, estadificación y seguimiento, que de ninguna manera puede ser tomado como definitivo o de obligado seguimiento. 1. DIAGNÓSTICO DERMATOLÓGICO DEL MELANOMA El diagnóstico del melanoma se realiza a través de la identificación clínica de lesiones melanocíticas sospechosas, seguida de su biopsia excisional y confirmación por estudio histopatológico. En la práctica clínica, la mayoría de los melanomas son descubiertos por el propio paciente, que consulta por una lesión pigmentada que le ha llamado la atención. El beneficio del cribado poblacional total no está establecido en la bibliografía (1,2). Sin embargo, las campañas como el Día del Euromelanoma, que educan y estimulan el autoexamen de toda la superficie cutánea, deben ser fomentadas, ya que presentan un impacto positivo en la prevención y el diagnóstico precoz del melanoma (3). Actualmente, se recomienda el examen dermatológico en cualquier persona que presente lesiones sospechosas de malignidad. Asimismo, se recomienda el examen dermatológico periódico en

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