Guía OncoSUR - Infecciones en pacientes con tumor de órgano sólido

INFECCIONES en pacientes contumor de órgano sólido Guía OncoSur de

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Pa r t i c i pant e s Coordinadores de la guía Dra. Carmen Díaz Pedroche Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Manuel Lizasoain Hernández Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio deMedicina Interna. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid Dra. Ana López Martín Servicio de Oncología. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid Autores Dra. M.a Pilar Arrazola Martínez Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. José Ramón Barberá Farré Servicio de Medicina Interna. Hospital General La Mancha Centro. Alcázar de San Juan, Ciudad Real Dr. Carlos Barros Aguado Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Móstoles. Móstoles, Madrid Dra. Sara Cerezo González Servicio de Oncología. Hospital General La Mancha Centro. Alcázar de San Juan, Ciudad Real Dra. Laura Corbella Vázquez Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid Dr. Santos Enrech Francés Sección de Oncología Médica. Hospital Universitario de Getafe. Getafe, Madrid Dra. Carmen Díaz Pedroche Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Paula Espinosa Olarte Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Gema Flox Benítez Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid Dr. Gonzalo García González Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Móstoles. Móstoles, Madrid Dr. Carlos Gómez Martín Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Jesús González Olmedo Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid Dra. Pilar Hernández-Jiménez Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Dr. Juan María Herrero Martínez Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Madrid Dr. Sergio Hoyos Simón Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid Dr. Diego D. Jara Casas Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Elisabeth Jiménez Aguilar Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Áxel Legua Caparachini Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de la Salud. Toledo Dr. Manuel Lizasoain Hernández Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio deMedicina Interna. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid Dra. Flora López López Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid Dra. Ana López Martín Servicio de Oncología. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés, Madrid Dr. Francisco López Medrano Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio deMedicina Interna. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid Dr. Alfonso Monereo Alonso Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Getafe. Getafe, Madrid Dr. Iván Navas Clemente Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid Dra. Irene Otero Blas Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo Dra. Diana Paredes Ruiz Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Adriana C. Rosero Rodríguez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Parla, Madrid Dra. María Ruiz-Ruigómez Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dra. Ana Sánchez de Torre Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Dr. Francisco Javier Teigell Muñoz Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Infanta Cristina. Parla, Madrid Presidente de la Fundación OncoSur Dr. Luis Gonzaga Paz-Ares Rodríguez Jefe del Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinadora de Docencia de la Fundación OncoSur Dra. Lara Iglesias Docampo Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Coordinador Científico de las guías OncoSur Dr. Santiago Ponce Aix Servicio de Oncología Médica. Instituto Gustave Roussy. Villejuif, Francia Directora Técnica de las guías OncoSur Dña. María Eugenia López Muñoz Licenciada en Sociología y en Ciencias del Trabajo. Fundación OncoSur. Madrid

Índ i c e 1. Valoración previa a la quimioterapia y tratamiento específico en pacientes con tumor de órgano sólido.............................................................................................................. 9 Valoración inicial del paciente oncológico. ................................................................ 9 Evaluación del riesgo asociado al tratamiento............................................................ 13 Consideraciones especiales......................................................................................... 13 Puntos clave de la evaluación previa al inicio de un tratamiento sistémico. .............. 15 2. Aproximación al paciente con sospecha de infección y tumor de órgano sólido. .......................... 17 Introducción. ............................................................................................................... 17 Etiología...................................................................................................................... 17 Inmunodeficiencia múltiple, cambiante y predictiva de infección.............................. 17 Aproximación diagnóstica. ......................................................................................... 19 Diagnóstico diferencial. .............................................................................................. 22 Estadificación del riesgo y tratamiento antibiótico empírico...................................... 22 3. Neutropenia febril en pacientes con tumor de órgano sólido. .................................................. 25 Introducción. ............................................................................................................... 25 Etiología...................................................................................................................... 25 Manejo inicial y estratificación del riesgo. ................................................................. 26 Manejo terapéutico: neutropenia febril de bajo riesgo................................................ 27 Manejo terapéutico: neutropenia febril de alto riesgo................................................. 29 Aspectos prácticos: aislamiento y utilización de factores estimulantes de colonias. .... 30 4. Neumonía en el paciente con tumor de órgano sólido............................................................. 33 Diagnóstico de neumonía............................................................................................ 33 Aproximación diagnóstico-terapéutica. ...................................................................... 33 5. Infección urinaria en pacientes con tumor de órgano sólido..................................................... 41 Introducción. ............................................................................................................... 41 Diagnóstico. ................................................................................................................ 41 Tratamiento. ................................................................................................................ 42 Profilaxis. .................................................................................................................... 46

6. Infección de partes blandas en pacientes con tumor de órgano sólido. ...................................... 47 Introducción. ............................................................................................................... 47 Infecciones superficiales. ............................................................................................ 47 Infecciones del tejido celular subcutáneo. .................................................................. 50 Infecciones profundas. ................................................................................................ 51 Tratamiento antibiótico............................................................................................... 52 7. Infección intraabdominal y diarrea aguda en pacientes con tumor de órgano sólido. ................... 55 Infecciones intraabdominales...................................................................................... 55 Diarrea aguda.............................................................................................................. 57 8. Infección del sistema nervioso central en pacientes con tumor de órgano sólido......................... 63 Introducción . .............................................................................................................. 63 Aproximación diagnóstica ante la sospecha de infección del SNC............................ 63 Aproximación terapéutica ante una infección del SNC en un paciente oncológico... 66 9. Infección del catéter en el paciente con tumor de órgano sólido. .............................................. 69 Introducción. ............................................................................................................... 69 Tipos de dispositivos................................................................................................... 69 Algoritmo diagnóstico................................................................................................. 69 Etiología...................................................................................................................... 71 Tratamiento de la infección del catéter y la bacteriemia asociada al catéter. ............. 71 Complicaciones de la bacteriemia asociada al catéter. ............................................... 74 10. Infecciones multirresistentes en pacientes oncológicos.......................................................... 75 Introducción. ............................................................................................................... 75 Factores de riesgo de multirresistencia en los pacientes oncológicos......................... 76 Microorganismos responsables y sus mecanismos de resistencia............................... 77 Resumen y conceptos clave en el manejo de las infecciones por bacterias multirresistentes. ......................................................................................................... 81 11. Infecciones fúngicas. Profilaxis y tratamiento....................................................................... 83 Introducción. ............................................................................................................... 83 Factores de riesgo........................................................................................................ 84 Diagnóstico. ................................................................................................................ 84 Principales infecciones fúngicas. Consideraciones sobre el diagnóstico y el tratamiento............................................................................................................ 84 Proflaxis. .................................................................................................................... 88 12. Infecciones víricas. Profilaxis y tratamientos........................................................................ 91 Introducción. ............................................................................................................... 91 Gripe............................................................................................................................ 91 Virus de la hepatitis B................................................................................................. 92 Virus de la hepatitis C................................................................................................. 94 Virus de la familia herpesviridae................................................................................ 95 Virus de la inmunodeficiencia humana....................................................................... 95 SARS-CoV-2............................................................................................................... 96 Recomendaciones y aspectos prácticos....................................................................... 96

13. Valoracion de enfermedades infecciosas importadas en el paciente migrante con tumor de organo solido. Recomendaciones al viajero internacional. .................................................. 99 Introducción y generalidades. ..................................................................................... 99 Cribado y abordaje de las patologías importadas más relevantes............................... 99 Recomendaciones al viajero internacional.................................................................. 103 Conclusiones y otras recomendaciones sanitarias....................................................... 105 14. Vacunación de pacientes con tumor de órgano sólido. ............................................................ 107 Introducción. ............................................................................................................... 107 Consideraciones generales.......................................................................................... 108 Recomendaciones de vacunación................................................................................ 109 Puntos clave. ............................................................................................................... 114 15. Antibióticos, antivirales y antifúngicos utilizados en los pacientes con tumor de órgano sólido.... 115 Introducción. ............................................................................................................... 115 Antibacterianos. .......................................................................................................... 115 Antivirales................................................................................................................... 115 Antifúngicos................................................................................................................ 115 Conclusiones............................................................................................................... 129

1 Valoración previa a la quimioterapia y tratamiento específico en pacientes con tumor de órgano sólido Paula Espinosa Olarte1 y Jesús González Olmedo2 1Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 2Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid C A P Í T U L O > 9 VALORACIÓN INICIAL DEL PACIENTE ONCOLÓGICO La valoración inicial del paciente oncológico pretende detectar infecciones activas o latentes con riesgo de activación en los pacientes con cáncer sólido que van a recibir un tratamiento potencialmente inmunosupresor. En general, los pacientes con neoplasias hematológicas tienen un grado de inmunosupresión inherente a la neoplasia muy superior al de los pacientes con neoplasia de órgano sólido. Sin embargo, estos últimos también presentan cierto grado de inmunosupresión relacionado con el propio tumor, el tratamiento oncoespecífico y sus complicaciones. Factores previos al inicio del tratamiento oncológico van a influir en el riesgo infeccioso individual, por lo que en la primera visita hay que realizar una historia clínica completa. Historia clínica En la historia clínica se deberán detallar: – Alergias. Deben estar recogidas en la historia clínica y disponer del informe correspondiente del Servicio de Alergia. Son pacientes con incremento del riesgo de infecciones nosocomiales –y, por tanto, de microorganismos resistentes– que van a requerir tratamientos de amplio espectro. – Medicación actual. La administración previa de antibióticos es un elemento a tener en cuenta, dado que puede contribuir a la selección de microorganismos resistentes. También hay que conocer el uso concomitante de otros fármacos: corticoides, otros inmunosupresores, etc.

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 10 > – Procedimientos o cirugías recientes. Hay que tener en cuenta: • Cuándo fue la última cirugía y/o procedimiento intervencionista, así como el riesgo de complicación infecciosa asociado a la intervención. • Si se trató de una cirugía programada (por ejemplo, del tumor primario) o urgente en el seno de una complicación (por ejemplo, perforación intestinal en un paciente con cáncer colorrectal). • ¿Cómo fue el posoperatorio? Presencia o no de complicaciones y si estas fueron infecciosas. ¿Cuál fue la clínica de sospecha de la complicación, cuáles los aislamientos microbiológicos y los antibiogramas correspondientes, y cómo se realizó el manejo (requirió ingreso o no)? – Dispositivos que predispongan a un aumento del riesgo infeccioso. Catéteres/stents biliares, nefrostomía, dispositivos intravasculares (catéter periférico o central), etc. – Condicionadas por el propio tumor. Masas endobronquiales que condicionen neumonías de repetición; masas abdominales que obstruyan la vía biliar o los uréteres y condicionen colangitis o pielonefritis de repetición; masas necróticas fistulizadas o no que puedan sobreinfectarse, etc. Situación clínica y analítica actual del paciente Independientemente de los antecedentes infecciosos y de las condiciones individuales que debamos tener en cuenta antes de plantear un tratamiento sistémico en nuestros pacientes, lo más importante es la evaluación clínica en el momento del inicio del tratamiento sistémico, especialmente en aquellos que han tenido antecedentes infecciosos recientes. Tenemos que evaluar la situación actual, la evolución de la clínica infecciosa (fiebre, dolor, etc.), si está resuelta (de manera completa o parcial) y si el tratamiento antimicrobiano previo ha sido el óptimo y se ha completado. En función de todos esos parámetros habrá que decidir cuándo es el mejor momento de comenzar un tratamiento oncológico específico en función del riesgo infeccioso, el grado de inmunosupresión asociado a cada régimen y las implicaciones de una demora en el inicio del tratamiento oncológico en ese paciente concreto. En un escenario metastásico, donde el objetivo principal es mejorar la calidad de vida y las infecciones de repetición pueden suponer un aumento de la morbimortalidad y condicionar ingresos frecuentes, debemos sopesar retrasar y/o adecuar la intensidad del tratamiento oncológico. Sin embargo, en los pacientes donde el tratamiento oncológico tiene intención curativa o un claro beneficio de supervivencia, la infección no debe retrasar el inicio del tratamiento oncológico. Estudios previos al inicio de cualquier tratamiento sistémico Antes de iniciar cualquier tratamiento sistémico se deberán realizar algunos estudios (1,2). Estudio analítico básico Se deberá realizar un estudio analítico básico que incluya hemograma, coagulación y bioquímica (función renal y hepática, fundamentalmente). En todos los casos sería conveniente conocer el estado inmunitario frente a: – Virus de la hepatitis A, B y C (VHA, VHB y VHC).

> 11 Valoración previa a la quimioterapia y tratamiento específico en pacientes con tumor de órgano sólido – Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). – Virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela-zóster (VVZ) y toxoplasma. Virus de la hepatitis B Según la guía del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos de América (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), todo paciente que va a recibir tratamiento oncológico sistémico debe ser sometido a un cribado de virus hepatotropos. Esta recomendación, en otras sociedades (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), es únicamente para los pacientes considerados “de riesgo”. Se realizará la detección del antígeno de superficie (HBsAg), el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs). La aproximación diagnóstica y terapéutica variará dependiendo del resultado de este cribado (véase el capítulo de infecciones virales). Virus de la hepatitis C En todos los pacientes que van a recibir tratamiento oncológico se debe analizar el VHC. Sin embargo, no se recomienda de rutina el tratamiento del VHC en los pacientes con tratamiento oncológico concurrente. Deben monitorizarse la bioquímica hepática y la carga viral mensualmente, al menos de manera inicial. Virus de la inmunodeficiencia humana Se recomienda el cribado inicial en todos los pacientes que van a recibir tratamiento oncológico. Se ha visto que existe una mejor supervivencia en los pacientes VIH-negativos que en los pacientes VIH-positivos y que la eficacia del tratamiento antineoplásico mejora en aquellos pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral. Estos pacientes deben ser valorados y seguidos por una unidad de enfermedades infecciosas. Cribado de otros virus Las guías NCCN recomiendan realizar una PCR de exudado nasofaríngeo para la detección de virus respiratorios (virus respiratorio sincitial, influenza, parainfluenza, adenovirus, rinovirus, metapneumovirus y SARS-CoV-2) en las épocas epidémicas y en los pacientes con síntomas respiratorios que sugieran infección viral aunque no haya epidemia en la comunidad. Infección tuberculosa latente Los pacientes con cáncer tienen un riesgo incrementado de reactivación de la infección tuberculosa latente (ITL). Los principales factores de riesgo de reactivación de una ITL son: infección por VIH, malnutrición y fármacos inmunosupresores, principalmente los corticosteroides. Las neoplasias de órgano sólido con mayor riesgo de reactivación de la tuberculosis son las que afectan a la cabeza, el cuello y el pulmón.

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 12 > No existen indicaciones claras sobre el cribado de la ITL en el paciente oncológico antes del inicio del tratamiento con quimioterapia. Las guías NCCN recomiendan cribar y tratar la ITL antes del inicio del tratamiento con inhibidores de mTOR (everolimus, sirolimus, temsirolimus) e inhibidores de JAK, así como en los pacientes que van a iniciar tratamiento con inhibidores de los checkpoints, por la eventual necesidad de pautas prolongadas de corticoides como tratamiento de los efectos secundarios inmunomediados. También lo recomendamos en el paciente con infección por VIH, malnutrición o neoplasias de cabeza y cuello o pulmón. El diagnóstico de la ITL se puede realizar a través de la prueba clásica de la inyección intradérmica de tuberculina (prueba cutánea de tuberculina o PCT) o a través de técnicas in vitro que detectan la respuesta inmune celular, los llamados interferon gamma release assays (IGRA). En los pacientes inmunodeprimidos es esencial maximizar la sensibilidad de las pruebas diagnósticas de la ITL, por lo que el uso de la PCT y los IGRA puede ser beneficioso en la identificación de la ITL. En los pacientes inmunodeprimidos se aconseja realizar de forma secuencial ambas pruebas (Figura 1). Existen diferentes pautas de tratamiento de la ITL recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La principal pauta recomendada es la administración exclusiva de isoniazida, en dosis de 5 mg/kg, durante 6-9 meses. Otras pautas eficaces y de menor duración son: rifampicina, 10 mg/kg durante 4 meses, y la asociación de isoniazida (5 mg/kg) y rifampicina (10 mg/kg) durante 3 meses. Tras el inicio del tratamiento habrá que vigilar los efectos secundarios. Figura 1. Algoritmo diagnóstico secuencial de la infección tuberculosa latente (ILT). PCT: prueba cutánea de tuberculina; IGRA: interferon gamma release assays. IGRA IGRA indeterminado IGRA negativo IGRA positivo Repetir IGRA IGRA indeterminado IGRA negativo IGRA positivo Determinar PCT con booster si primera negativa PCT positiva PCT negativa Excluida tuberculosis Tratar ILT tras excluir TBC activa

> 13 Valoración previa a la quimioterapia y tratamiento específico en pacientes con tumor de órgano sólido Enfermedades regionales o importadas según el área geográfica de procedencia Véase el capítulo de enfermedades importadas. EVALUACIÓN DEL RIESGO ASOCIADO AL TRATAMIENTO En general, los fármacos citotóxicos utilizados en los pacientes con tumores de órgano sólido suelen asociarse a neutropenias de corta duración (< 7 días) con riesgo bajo de neutropenias febriles (< 10 %) y la profilaxis primaria (antibiótica, antifúngica o antiviral) no está indicada. El riesgo de infección en la mayoría de los tratamientos vendrá condicionado por el grado de neutropenia asociado y, en función de este, estará indicada la profilaxis primaria con factores estimulantes de colonias de granulocitos o G-CSF (granulocyte colony-stimulating factors) (3,4) (véase el capítulo 3). Consideración aparte requieren los pacientes con tumores germinales que van a ser sometidos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, donde la neutropenia va a ser prolongada y habrá que seguir las guías correspondientes. CONSIDERACIONES ESPECIALES Inhibidores de BRAF y MEK No se han asociado con un incremento del riesgo infeccioso, por lo que no se recomienda la profilaxis de rutina. Hay que tener en cuenta que algunos de sus efectos adversos (fiebre, escalofríos, astenia, etc.), especialmente en los tratamientos combinados, requerirán hacer el diagnóstico diferencial con un cuadro infeccioso. Anti-ErbB (inhibidores de tirosina-quinasa anti-EGFR, anticuerpos monoclonales anti-EGFR y anti-HER2) No se asocian a incrementos relevantes del riesgo de infección y la mayor incidencia de neutropenia en los estudios parece debida al uso de quimioterapia concomitante. La toxicidad cutánea pustulosa es inicialmente estéril aunque puede sobreinfectarse, por lo que se puede considerar el uso de un tratamiento antibiótico tópico como profilaxis primaria. Inhibidores de ALK (anaplastic lymphoma kinase) No se han asociado a un incremento del riesgo infeccioso, por lo que no se recomienda la profilaxis de rutina. Antiangiogénicos Pueden asociarse a un incremento discreto de la neutropenia; sin embargo, no se han relacionado con ningún incremento significativo de las infecciones, por lo que no se recomienda la profilaxis de rutina.

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 14 > Inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin inhibitors) (everolimus, temserolimus) Se han relacionado con disminuciones de la inmunidad innata, disminución de la migración de neutrófilos y reducción de la producción de citoquinas proinflamatorias, lo que se traduce en una alteración de la respuesta inmune. Existe un riesgo aumentado de infecciones, especialmente en los pacientes de riesgo, en relación con la dosis de fármaco, los tratamientos citotóxicos previos o concurrentes y efectos adversos frecuentes como la estomatitis o la mala cicatrización de heridas, que pueden suponer una puerta de entrada para diferentes patógenos. Aun así, no se recomienda la profilaxis de rutina. Es importante destacar que se han descrito reactivaciones de infecciones latentes como la tuberculosis, el VHB y el VVZ, por lo que se recomienda hacer un cribado de las mismas y considerar el tratamiento individualizado. Se han descrito infecciones por Pneumocystis jirovecii, por lo que el uso de una profilaxis primaria debe considerarse en los pacientes de riesgo (uso de corticoides concurrente o linfopenia). Inhibidores de PI3K En estudios realizados en pacientes con neoplasias hematológicas se ha descrito un incremento de las infecciones por P. jirovecii y CMV (citomegalovirus). Sin embargo, estos datos no se han visto en los estudios realizados hasta el momento en pacientes con neoplasias de órgano sólido, por lo que no se recomienda la profilaxis de rutina. Inmunoterapia (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) No se asocia de manera general a un incremento de infecciones. Sin embargo, los efectos adversos inmunomediados graves requieren tratamiento con corticoides a dosis altas (> 0,5 mg/kg de peso) y, en caso de no controlarse, se asocian otros inmunosupresores (anti-TNF y micofenolato). El tratamiento previsto con prednisona, 20 mg/día durante más de 4 semanas, deberá asociarse a la profilaxis de P. jiroveci y, tras la evaluación del riesgo de infecciones latentes, se indicará el tratamiento de la tuberculosis latente u otras infecciones previas (VHB, VVZ). Temozolomida Es un agente alquilante aprobado para el tratamiento del glioblastoma multiforme. Induce linfodepleción y disfunción de células T. Se ha descrito un aumento de la incidencia de la neumonía por P. jirovecii y del riesgo de reactivación de la infección por CMV (5). Se recomienda la profilaxis de P. jirovecii durante el tratamiento con radioterapia concurrente y mantenerla hasta que la linfopenia se resuelva hasta ser ≤ grado 1. El tratamiento de elección es el trimetoprim/sulfametoxazol, 800/160 mg 3 días a la semana. Los pacientes con neoplasias del sistema nervioso central (SNC) reciben frecuentemente tratamiento concomitante con corticoides por edema cerebral, por lo que este riesgo se ve incrementado y la profilaxis deberá mantenerse el tiempo que dure el tratamiento esteroideo, especialmente durante su descenso. Nuevas terapias El desarrollo en los últimos años de la terapia celular se ha limitado fundamentalmente al campo de las neoplasias hematológicas. En los tumores sólidos, estas terapias, que pueden asociarse a citopenias profundas y requerir profilaxis primaria, se encuentran dentro de ensayos clínicos y no están actualmente aprobadas por las agencias reguladoras.

> 15 Valoración previa a la quimioterapia y tratamiento específico en pacientes con tumor de órgano sólido PUNTOS CLAVE DE LA EVALUACIÓN PREVIA AL INICIO DE UN TRATAMIENTO SISTÉMICO – Realización de historia clínica detallada, incluidas alergias y potenciales tratamientos inmunosupresores (corticoides); hacer especial hincapié en los antecedentes infecciosos y microbiológicos previos. – Identificar los factores de riesgo individuales de cada paciente o tipo tumoral. – Analítica completa con serologías de VIH, VHA, VHB, VHC, VVZ, VEB y CMV. – Individualizar el cribado de la infección tuberculosa latente. – Valorar el riesgo incrementado asociado al tratamiento oncológico que va a recibir el paciente y la necesidad o no de recibir tratamiento con factores estimulantes de colonias como profilaxis primaria. BIBLIOGRAFÍA 1. Baden LR, Swaminathan S, Almyroudis NG, Blouin G, Camins BC, Casper C, et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016 Jul;14(7):882-913. Available from: www.nccn.org 2. Aguado JM, Cruz JJ, Virizuela JA, Aguilar M, Carmona A, Cassinello J, et al. Manejo de la infección y la neutropenia en paciente con cáncer sólido. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017;35(7):451-60. 3. Ruiz-Camps I, Aguilar-Company J. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors and Other Tyrosine Kinase Inhibitors for Solid Tumors. Infect Dis Clin North Am. 2020 Jun;34(2):257-70. 4. Reinwald M, Silva JT, Mueller NJ, Fortún J, Garzoni C, de Fijter JW, et al; ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH). Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Intracellular signaling pathways: tyrosine kinase and mTOR inhibitors). Clin Microbiol Infect. 2018 Jun;24(Suppl 2):S53-S70. 5. Meije Y, Lizasoain M, García Reyne A, Martínez P, Rodríguez V, López-Medrano F, et al. Emergente of Cytomegalovirus Disease in patients Receiving Temozolomide: Report of Two Cases and Literature Review. Clin Infect Diseases. 2010 Jun;50(12):73-6.

> 17 2 Aproximación al paciente con sospecha de infección y tumor de órgano sólido Diana Paredes Ruiz1 y Carlos Gómez Martín2 Servicios de 1Medicina Interna y 2Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid C A P Í T U L O INTRODUCCIÓN Las infecciones constituyen una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes con cáncer y tienen un impacto pronóstico negativo, pues conllevan retrasos y ceses de tratamientos oncológicos y mayor morbimortalidad. Su reconocimiento y la instauración de un tratamiento antibiótico precoz se asocian a una disminución de la mortalidad (1). En los casos de sepsis y neutropenia, el tratamiento antibiótico empírico debe considerarse una urgencia médica (2-4). ETIOLOGÍA La mayoría de las infecciones en pacientes con cáncer y neutropenia son causadas por especies de la microbiota endógena, seguidas en frecuencia por algunos microorganismos adquiridos en el medio hospitalario. Las bacterias representan los microorganismos más frecuentemente implicados. Los cocos grampositivos siguen predominando como causa de bacteriemia, si bien en los últimos años han aumentado nuevamente las infecciones por bacilos gramnegativos. Las infecciones por hongos y virus son menos frecuentes que en el paciente con neoplasia hematológica. INMUNODEFICIENCIA MÚLTIPLE, CAMBIANTE Y PREDICTIVA DE INFECCIÓN El desarrollo de la infección es consecuencia del desequilibrio entre los mecanismos de virulencia del agente infeccioso y los mecanismos de defensa del organismo afectado. La susceptibilidad

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 18 > de los pacientes a la infección es variable, dependiendo de la enfermedad de base, la fase evolutiva de esta y los tratamientos recibidos. Esta situación de inmunodeficiencia implica a más de un mecanismo de defensa y varía a lo largo del tiempo. En la tabla I se resumen distintas alteraciones de los mecanismos de defensa que son útiles para predecir el tipo de infección (5). Tipo de defensa Lesión específica Células implicadas Microorganismos Asociación con el cáncer Enfermedad infecciosa Barrera física Soluciones de continuidad de la piel, CVC Células epiteliales Staphylococcus spp., Streptococcus spp., (Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Candida) Cabeza y cuello, CVC Infección de piel y partes blandas, bacteriemia asociada a CVC1 Obstrucción de drenaje Uréter, biliar, colon Células epiteliales luminales Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. Urogenital, hepatobiliar, colon Bacteriemia, infección urinaria Función linfática Disección o infiltración ganglionar Ganglios linfáticos Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Cirugía de mama, genitourinario Celulitis Eliminación esplénica de microorganismos Asplenia Sistema reticuloendotelial Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Neisseria meningitidis, Babesia, Capnocytophaga canimorsus Infiltración metastásica esplénica, esplenectomía quirúrgica, asplenia funcional por invasión esplenoportal Encapsulados, septicemia Fagocitosis Ausencia de granulocitos Neutrófilos Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, hongos Neutropenia Bacteriemia Inmunidad humoral Ausencia de anticuerpos Células B Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuenzae, Neisseria menigitidis Neoplasias hematológicas Infrecuente en tumor sólido Encapsulados, sinusitis, neumonía Inmunidad celular Ausencia de linfocitos T Linfocitos T y macrófagos Mycobacterium tuberculosis, Listeria, Nocardia, Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, virus herpes, virus hepatotropos Corticoide Bacterias intracelulares, hongos, parásitos, virus Adaptado de referencia 5. 1CVC: catéter venoso central. — Tabla I — Déficit inmunológico, microorganismos más frecuentemente implicados y enfermedad esperable según la localización tumoral o los efectos de su tratamiento

> 19 Aproximación al paciente con sospecha de infección y tumor de órgano sólido Barreras cutáneo-mucosas Constituyen la primera línea de defensa frente a la invasión microbiana. La quimioterapia y la radioterapia inducen cambios en la piel y las mucosas, así como en la flora habitual, lo que favorece su traslocación e invasión por otros microorganismos. Los cambios en las mucosas siguen un curso paralelo al descenso de los neutrófilos y alcanzan su mayor intensidad en el nadir de la neutropenia, lo que convierte a este periodo en el de máximo riesgo. Estos cambios van a interferir con el estado nutricional del paciente y con la biodisponibilidad de los fármacos, incluyendo los antibióticos. El compromiso tumoral local o la presencia de dispositivos endovenosos, digestivos o urológicos suponen también una disrupción de las barreras anatómicas naturales. En particular, el uso de catéteres venosos centrales proporciona un medio de acceso directo de los microorganismos al espacio intravascular a través de la interfase catéter-piel-tejido subcutáneo o por vía intraluminal (6). Neutropenia Es el factor de riesgo de infección de mayor magnitud. En mayor o menor medida, todos los fármacos citotóxicos usados en el tratamiento del cáncer alteran la proliferación de las células hematopoyéticas. A diferencia de los tumores hematológicos, en los pacientes con tumores de órgano sólido las neutropenias suelen ser menos profundas y menos prolongadas. Además, tanto la quimioterapia como la radioterapia interfieren también en la función de los neutrófilos. Inmunidad celular Encargada de la defensa frente a los microorganismos intracelulares y las células infectadas por virus. El tratamiento corticoideo constituye el principal responsable de vulnerar la inmunidad celular en el paciente con tumor de órgano sólido, seguido de la radioterapia y algunas terapias citotóxicas como la temozolamida, los nuevos tratamientos biológicos como el ibrutinib y la utilización de inmunosupresores para el control de los efectos secundarios de la inmunoterapia. Inmunidad humoral Responsable de la respuesta inmune frente a las bacterias extracelulares mediante la proliferación de células plasmáticas y la producción de inmunoglobulinas. Se trata de un mecanismo frecuentemente alterado en las neoplasias hematológicas pero menos relevante en los tumores de órgano sólido. Sin embargo, el bazo desempeña un papel fundamental en su culminación y en la fagocitosis, por lo que los pacientes con asplenia anatómica o funcional (quirúrgica, infiltrativa, invasión vascular o tumoral esplenoportal) presentarán mayor riesgo de infección por bacterias encapsuladas. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Todos los pacientes deben someterse a una historia clínica y un examen físico detallados, así como a los estudios de laboratorio, radiológicos y microbiológicos precisos. En presencia de sepsis y/o en casos de inmunosupresión grave, la toma de muestras microbiológicas debe preceder a la administración del tratamiento antibiótico empírico, no así la realización de otras pruebas diagnósticas complementarias (Figura 1).

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 20 > Riesgo de complicaciones Edad Comorbilidad Neoplasia y tratamiento oncológico Neutropenia Repercusión clínica Fracaso orgánico Intolerancia oral Historial microbiológico Lugar de adquisición de la infección Soporte social Acceso hospitalario Alto riesgo Ingreso hospitalario Tratamiento antibiótico endovenoso Bajo riesgo Tratamiento antibiótico ambulatorio Seguimiento precoz Anamnesis Estabilidad clínica. Exploración física Sospecha clínica de infección (febril o afebril) Figura 1. Abordaje inicial de pacientes con tumor de órgano sólido con sospecha de infección. CVC: catéter venoso central; PCR: proteína C-reactiva; PCT: procalcitonina; Rx: radiografía; TC: tomografía computarizada. Hemocultivos (dos sets, un CVC) Observación 12-24 horas Tumor y tratamientos previos Tratamiento actual (última dosis) Alergias Historial microbiológico Antibióticos recientes Contacto hospitalario o procedimiento invasivo reciente Antibioterapia empírica Tratamiento de soporte Laboratorio: hemograma, función renal y hepática, electrolitos, gasometría, lactato, PCR, PCT, coagulación y urinoanálisis Pruebas de imagen: Rx de tórax Considerar: TC de tórax, abdomen, craneal, etc. Otras muestras microbiológicas: orina esputo, líquido pleural, heces, pus, exudado nasofaríngeo, etc. < 60 minutos si sepsis o neutropenia

> 21 Aproximación al paciente con sospecha de infección y tumor de órgano sólido Evaluación clínica La historia clínica y los hallazgos del examen físico pueden facilitar la aproximación al diagnóstico clínico y etiológico de la infección. Sin embargo, con frecuencia, los síntomas y los signos inflamatorios pueden estar atenuados y, a menudo, la fiebre constituye el único signo de infección. Asimismo, la presencia de síntomas inespecíficos y la clínica abdominal pueden resultar difíciles de interpretar por su frecuente manifestación en el contexto del tratamiento con quimioterapia. La anamnesis debe evaluar la presencia de síntomas de forma pormenorizada por aparatos y su cronología, así como el antecedente de contacto estrecho con personas con clínica infecciosa. Se deberá realizar una rigurosa exploración física, incluyendo la inspección de la cavidad oral, la región anal y los lugares de acceso de dispositivos. El tacto rectal está contraindicado en el paciente neutropénico. Las lesiones cutáneas pueden representar una infección bacteriana o fúngica diseminada o un exantema viral; también pueden indicar la puerta de entrada del microorganismo. Deberá evitarse la realización de procedimientos invasivos innecesarios en situación de inmunodepresión profunda. Si se sospecha una infección endovascular, se considerará la retirada o el sellado del catéter venoso central, demorando la utilización de dicho acceso (6). La reevaluación clínica y el examen físico deberán repetirse al menos diariamente, valorando la presencia de focalidad previamente no aparente y la aparición de nuevos sitios de infección. Se deberán investigar el contacto hospitalario y la antibioticoterapia recientes, los antecedentes alérgicos, las infecciones y/o colonizaciones previas, la presencia de dispositivos vasculares (catéter venoso, injerto, stent reciente), intracavitarios (marcapasos, prótesis valvular), urinarios y ortopédicos, las reconstrucciones anatómicas digestivas y urológicas, los tratamientos inmunosupresores previos y el tipo y pauta del tratamiento oncológico en curso (incluyendo la fecha de la última administración en el caso de la quimioterapia). Las consideraciones previas ayudarán a establecer la localización de la infección, el tipo de alteración inmunitaria subyacente y la microbiología esperada. Pruebas de laboratorio La evaluación de laboratorio debe incluir siempre un hemograma con recuento diferencial, función renal y hepática, electrolitos, gasometría, lactato, coagulación y urinoanálisis. La respuesta inflamatoria sistémica en la analítica puede ser poco expresiva o representar el estado inflamatorio de la propia enfermedad tumoral. La elevación de la proteína C reactiva o de la procalcitonina pueden resultar útiles para valorar la evolución del proceso infeccioso. La determinación de galactomanano o beta-D-glucano deberá considerarse en los pacientes con alto riesgo de infección fúngica. Pruebas radiológicas Los infiltrados pulmonares pueden no ser evidentes en la radiografía de tórax, debiendo considerarse la realización de una tomografía computarizada (TC) de tórax en aquellos pacientes con sospecha de infección respiratoria grave o por microorganismos específicos como Pneumocystis jirovecii. Se considerará la realización de pruebas de imagen abdominales (ecografía o TC) si se sospecha una complicación abdominal o urinaria, o de neuroimagen si se sospecha una infección del sistema nervioso central. La interpretación de las pruebas de imagen puede resultar compleja en presencia de masas tumorales o cambios residuales debidos al tratamiento oncológico (fibrosis inducida por radioterapia).

Guí a OncoSur de infecc ione s en pac i ente s con tumor de órgano sól ido 22 > Estudios microbiológicos Se deberán tomar dos parejas de hemocultivos previos a la administración de antibióticos e independientemente del estado febril del momento. En caso de ser portador de un catéter venoso central, una de las parejas se obtendrá a través de él. El resto de las muestras se obtendrán de las distintas localizaciones de acuerdo con la sospecha clínica (orina, heces, esputo, piel adyacente a la salida del catéter, catéter, líquido cefalorraquídeo, lesiones cutáneas, pus, líquido pleural, etc.). Se realizará una determinación de virus respiratorios en el exudado nasofaríngeo durante los periodos epidémicos, de especial relevancia en la pandemia de COVID-19. En ocasiones pueden ser necesarias medidas invasivas para la obtención de la muestra, como es el caso de la broncoscopia con lavado broncoalveolar en los pacientes con infiltrados o nódulos pulmonares, o la colonoscopia para detectar la colitis por citomegalovirus. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El síndrome febril exige un meticuloso diagnóstico diferencial en el paciente oncológico y resulta fundamental la valoración del estado clínico y de los posibles datos de fracasos orgánicos orientativos de sepsis. En presencia de un recuento normal de neutrófilos podremos demorar el inicio de los antibióticos si la sospecha de un diagnóstico alternativo es alta (fiebre tumoral, proceso inmunomediado, enfermedad tromboembólica). ESTADIFICACIÓN DEL RIESGO Y TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EMPÍRICO El uso de la antibioterapia empírica precoz se ha establecido como la piedra angular del tratamiento de la infección del paciente oncológico y consigue reducir la mortalidad de origen infeccioso. El tratamiento antibiótico deberá ajustarse a la situación clínica, al grado de inmunosupresión, al foco infeccioso sospechado, al historial microbiológico del paciente y a los microorganismos relevantes o habituales en el ecosistema del centro hospitalario. Conocer la microbiología del centro hospitalario será fundamental en la elección de la pauta antibiótica en esta era de multirresistencias. De este modo, el tratamiento empírico se adecuará a los protocolos de cada centro. Habrá tiempo para realizar una desescalada antibiótica, pero el adecuado tratamiento empírico y su inicio precoz serán los factores determinantes del éxito (1). La estadificación del riesgo de complicaciones en función de la edad, la comorbilidad, la neoplasia y el tratamiento oncológico, la neutropenia (presente en la atención inicial o esperada en los siguientes días), la repercusión clínica del proceso infeccioso, el historial microbiológico, el lugar de adquisición de la infección y el soporte social nos ayudarán en la elección de la mejor estrategia de manejo, incluyendo el régimen de antibioterapia y la indicación de un tratamiento ambulatorio u hospitalario. Se recomienda la observación hospitalaria de los pacientes durante 12-24 horas, considerando el manejo ambulatorio en aquellos con bajo riesgo de complicaciones y evolución clínica favorable, y siempre que sea posible asegurar el acceso rápido al centro hospitalario y un seguimiento clínico precoz (7). Salvo excepciones, no se recomienda el tratamiento antifúngico empírico en la presentación del paciente con tumor de órgano sólido.

> 23 Aproximación al paciente con sospecha de infección y tumor de órgano sólido BIBLIOGRAFÍA 1. Martínez-Nadal G, Puerta-Alcalde P, Gudiol C, Cardozo C, Albasanz-Puig A, Marco F, et al. Inappropriate Empirical Antibiotic Treatment in High-risk Neutropenic Patients with Bacteremia in the Era of Multidrug Resistance. Clin Infect Dis. 2020;70(6):1068-74. 2. Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, de Castro EM, Mata E, Biosca M, Custodio A, et al. SEOM clinical practice guideline: management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors (2018). Clin Transl Oncol [Internet]. 2019;21(1):75-86. 3. NCCN Guidelines. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. 2020. 4. Aguado JM, Cruz JJ, Virizuela JA, Aguilar M, Carmona A, Cassinello J, et al. Manejo de la infección y la neutropenia febril en el paciente con cáncer sólido. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2017;35(7):451-60. 5. Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna. Infecciones en los pacientes con cáncer. 20.ª ed. McGraw-Hill Medical. Harrison; 2018. p. 502-10. 6. Chaves F, Garnacho-Montero J, del Pozo JL, Bouza E, Capdevila JA, de Cueto M, et al. Diagnosis and treatment of catheter-related bloodstream infection: Clinical guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology and (SEIMC) and the Spanish Society of Spanish Society of Intensive and Critical Care Medicine. Med Intensiva. 2018;42(1):5-36. 7. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews J, Gleason C, Hawley DK, et al. Outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(14):1443-53.

3 C A P Í T U L O > 25 Neutropenia febril en pacientes con tumor de órgano sólido Irene Otero Blas y Áxel Legua Caparachini Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo INTRODUCCIÓN Desde un punto de vista práctico podemos definir la neutropenia febril (NF) como la presencia de fiebre (temperatura > 38 °C mantenida durante al menos 1 hora) junto con una cifra de neutrófilos < 500/ mm3 (o < 1000/mm3, pero con descenso esperable por debajo de 500/mm3 en las 48 horas siguientes). Su incidencia es variable (10-50 %) puesto que depende de múltiples factores (tipo de quimioterapia y de tumor, edad del paciente, etc.), pero es menor que en las neoplasias hematológicas (incidencia de hasta el 80 %). En cuanto al pronóstico, hasta un 20-30 % de los pacientes pueden presentar complicaciones graves y la tasa de mortalidad puede llegar al 10 %. La frecuencia y potencial gravedad de este síndrome hacen que su diagnóstico y tratamiento constituyan una verdadera urgencia médica. ETIOLOGÍA En la mayor parte de los casos no es posible documentar el patógeno responsable; tan solo en un 20-30 % de los pacientes se consigue identificar el agente que causa el proceso infeccioso. La gran mayoría de los patógenos implicados en la NF son de origen bacteriano, procedentes de la flora habitual, incluyendo cocos grampositivos, bacilos gramnegativos (incluidas Pseudomonas spp.) y anaerobios. Las infecciones fúngicas invasivas en pacientes con tumores sólidos son poco frecuentes.

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