XXXIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Lección Conmemorativa 11 Introducción La hemostasia es el conjunto de procesos que mantienen la san- gre en estado fluido. Cuando un vaso sanguíneo se rompe o daña, se ponen en marcha los mecanismos de la hemostasia primaria, con- tracción de la pared del vaso y adhesión de las plaquetas a la pared dañada y agregación de las plaquetas entre sí, y secundaria, formación y consolidación del coágulo de fibrina y su disolución. Paralelamente a la hemostasia primaria, se inicia la cascada de la coagulación, formada por consecutivas etapas en las que un factor acti- vado cataliza la activación del siguiente factor, hasta la formación de la trombina y el coágulo de fibrina.Al ser reacciones enzimáticas, se necesita un control para evitar una coagulación generalizada, de lo que se encar- gan los sistemas anticoagulantes formados por la antitrombina (AT), el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) y la vía de la proteína C (PC). Finalmente, el control y disolución del coágulo lo lleva a cabo el sistema fibrinolítico, encargado de degradar la fibrina en productos solubles. La vía de la proteína C Esta vía se inicia nada más activarse la coagulación (1). Parte de la trombina formada inicialmente se une a su receptor específi- co, la trombomodulina (TM), situado en la superficie de la célula endotelial. Esta unión transforma a la trombina, una molécula con una potente actividad procoagulante, capaz de activar a los factores V, VIII, XIII y a las plaquetas, y de transformar al fibrinógeno en fibrina, en un potente anticoagulante, pues además de perder estas funciones, se transforma en un potente activador de la PC. La PC se une a otro receptor de la célula endotelial, el receptor endotelial de la PC (EPCR), lo cual aumenta aún más la velocidad de activación de la PC por el complejo trombina-TM. La PC activada (APC), puede ahora disociarse de su receptor EPCR y unirse a su cofactor, la proteína S (PS), la cual transporta a laAPC a las superficies fosfolipídicas donde están teniendo lugar las reacciones de coagulación.Allí, laAPC inacti- va, por degradación proteolítica, a los cofactoresVa yVIIIa, limitando la generación de trombina (Figura 1) . Pero si la APC se mantiene unida al EPCR, puede expresar sus funciones citoprotectoras. Así, el complejo APC-EPCR es capaz de activar a otro receptor endotelial, el receptor activado por proteasas tipo 1 (PAR-1), iniciando de esta manera una serie de señalizaciones intracelulares que desembocan en acciones antiinflamatorias, antiapoptóticas y neuroprotectoras (2-4). Vía de la proteína C y trombosis La relevancia clínica de la vía de la PC se hizo evidente tras la descripción de una clara asociación entre deficiencia de PC o PS y trombosis (5,6). Nuestro grupo describió el primer caso de un recién nacido que mostró una deficiencia total de PC, con trombosis masivas recurrentes tras el nacimiento, y que pudo sobrevivir con administración de plasma fresco (7). De hecho, las alteraciones de la vía de la PC están presentes en más del 50% de pacientes con trombofilia hereditaria. En 1983, Suzuki y cols. aislaron un inhibidor de la PC en plasma indicando que era el único inhibidor de la APC (8). La recuperación fuemuy baja, menor del 10%, y el método poco reproducible. En 1989, en el laboratorio del Dr. John Griffin en La Jolla, fuimos capaces de elaborar unmétodo reproducible y conmayor rendimiento, lo que per- mitió el estudio funcional de este inhibidor de la PC (PCI) (9). Cuando pasamos plasma por una columna de Sepharosa a la que se acopló un anticuerpo anti-PCI, este plasma, conmenos de un 1%de PCI, todavía fue capaz de inhibir a laAPC añadida, permitiéndonos identificar otros dos inhibidores de laAPC, la α 1 -antitripsina ( α 1 AT) y la α 2 -macroglo- bulina ( α 2 M) (10). Mediante ensayos ELISA preparados por nuestro grupo, pudimos demostrar que los complejos circulantes deAPC con α 1 AT pueden ser útiles como marcadores de estados protrombóticos tales como embarazo, preeclampsia, hemodiálisis, diabetes, tumores ginecológicos y coagulación intravascular diseminada (11) (Tabla I) . La proteína C: más que un anticoagulante natural Francisco España Furió Instituto de Investigacion Sanitaria La Fe. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia Figura 1. Activación y funciones de la proteína C. La trombina (IIa) generada al activarse la coagulación y la proteína C (PC) se unen a sus respectivos receptores anclados en la superficie de la célula endotelial, trombomodulina (TM) y receptor endotelial de la PC (EPCR). La formación de este complejo cuaternario aumenta más de 20.000 veces la activación de la PC. La PC acti- vada (APC) puede ahora disociarse de su receptor y unirse a la proteína S (PS), que la transporta a las superficies fosfolipídicas donde tienen lugar las reacciones de la coagulación, y allí inactiva por degradación proteolítica a los cofactores Va y VIIIa, inhibiendo la coagulación. Si la APC se mantiene unida a su receptor, puede ahora activar a un receptor activado por protea- sas (PAR-1), iniciándose una serie de señales intracelulares que conducen a acciones anti-inflamatorias, anti-apoptóticas y neuroprotectoras.