Guí a OncoSur de Cáncer de ovar io 14 > de reparación del ADN, por lo que en pacientes con alteraciones en las proteínas BRCA1 o BRCA2, los inhibidores de PARP (iPARP) impiden una correcta reparación del ADN, induciendo apoptosis de las células tumorales por la acumulación de errores en el ADN que no se pueden reparar por las vías HR ni por la vía PARP (proceso conocido como letalidad sintética). Esto ha llevado a la aprobación de los iPARP como terapia de mantenimiento en cáncer de ovario tras respuesta parcial o completa a una terapia basada en platinos (generalmente, carboplatino en combinación con otros fármacos) en primera línea o en recaída. Estudios de secuenciación han estimado que aproximadamente un 20 % de las pacientes con carcinoma seroso de alto grado de ovario presenta mutaciones germinales y/o somáticas en los genes BRCA1/2. Sin embargo, recientemente se ha conocido que, más allá de las mutaciones en BRCA, otras alteraciones de la vía HR pueden predecir sensibilidad a los iPARP (Tabla I). Estos tumores, denominados HRD (del inglés, HR deficient), y que suponen el 50 % de los tumores de alto grado, pueden ser identificados en la práctica clínica a través de unos test comerciales (Myriad MyChoice®, Foundation One® CD, SOPHIA DDM HRD Solution®, Illumina Trusight 500 HRD®, AMOYDx HRD Focus Panelx®) que estudian, mediante técnicas de secuenciación génica en la pieza tumoral, la presencia de unas cicatrices en el ADN que son un subrogado de un mal funcionamiento de la vía HR de reparación del ADN (Tabla II). Las causas de esta situación de HRD, más allá de las mutaciones en BRCA, son aún desconocidas, aunque es probable que se deban a la alteración en otros genes de la vía HR. A pesar de que el beneficio de los iPARP (como es el caso de olaparib) es claramente superior para los cánceres de ovario con mutaciones en BRCA y tumores HRD, la aprobación actual en el mantenimiento de la primera línea de algunos de estos fármacos (niraparib y, en un futuro, rucaparib) en cáncer epitelial de ovario es independiente de la presencia de mutaciones en BRCA o situación HRD, ya que las pacientes con buen funcionamiento de la vía HR (HRP, del inglés HR proficient) también han demostrado un beneficio, aunque menor, con el mantenimiento con iPARP. En situación de mantenimiento en la recaída no es necesaria una situación de HRD para la prescripción de iPARP. (Continúa en la página siguiente) SOLO1 Barnerjee Lancet Oncol, 2021 PRIMA González-Martín NEJM, 2019 VELIA Coleman NEJM, 2019 PAOLA Ray-Coquard NEJM, 2019 ATHENA-Mono Monk JCO, 2022 Diseño Olaparib vs. placebo Niraparib vs. placebo Veliparib vs. placebo Olaparib + bevacizumab vs. bevacizumab Rucaparib vs. placebo Duración del mantenimiento 2 años 3 años 30 ciclos (2,5 años) 2 años (bevacizumad 15 meses) 2 años Test HRD NA (solo mutación en BRCA) Myriad Mychoice® Myriad Mychoice® Myriad Mychoice® Foundation One® Punto de corte para HRD NA ≥ 42 ≥ 33 ≥ 42 ≥ 16 (LOH-high) % población BRCA mutada 100 % 30 % 27-31 % 30 % 21 % –Tabla I– Beneficio de los iPARP en el mantenimiento de primera línea según biomarcador
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