Integración de los nuevos tratamientos del melanoma avanzado en la práctica clínica > 101 Los estudios iniciales documentaron una mayor probabilidad de respuesta en pacientes con melanomas con infiltración linfocitaria o expresión de PD-L1. Sin embargo, estos parámetros no han sido validados en esta enfermedad, bien por problemas de muestreo, por heterogeneidad y expresión dinámica de los marcadores, por problemas relacionados con la técnica de evaluación o por una multivariabilidad de las señales en el microambiente tumoral que afectan a la respuesta inmunológica. Algunos autores consideran que puede ayudar a tomar decisiones entre monoterapia con anti-PD-1 frente a la combinación con ipilimumab en pacientes con comorbilidades o con mutación en BRAF. En estos casos, una alta expresión de PD-L1 podría apoyar el uso de la monoterapia (19). Otros marcadores emergentes son la carga mutacional y las firmas de expresión de genes relacionados con IFN-γ. Aunque el melanoma fue el primer tumor en el que se encontraron relaciones entre estos potenciales marcadores y el efecto de la inmunoterapia (ipilimumab), en la actualidad no son biomarcadores validados clínicamente para priorizar tratamientos. 1.11. ¿Existen más combinaciones de inmunoterapia en desarrollo? Sí, tanto en primera línea como en pacientes en recaída a inmunoterapia previa. Destacan los resultados negativos de la combinación de pembrolizumab con epacadostat (inhibidor de IDO, indolamina dioxigenasa). Hay otras combinaciones de anti-PD-1 y anti-CTLA-4 en desarrollo. Se esperan resultados de fase III de la combinación de inmunoterapia (anti-PD-1) con tratamientos intratumorales (virus oncolíticos, agonistas de la respuesta inmune innata), además de otras combinaciones en desarrollo que tienen por objeto la actuación en otras moléculas moduladoras de la respuesta inmunológica (por ejemplo, LAG-3, TIM-3, CD40, GITR, CD137, etc.). 1.12. ¿Se están desarrollando combinaciones de inmunoterapia con tratamientos biológicos? Sí, en la actualidad existen varios ensayos aleatorizados que exploran diferentes combinaciones de tratamientos antidianas con inmunoterapias, tanto en pacientes con mutación en BRAF como en pacientes BRAF wt (en este caso solo con inhibidores de MEK). La razón de ello es la evidencia preclínica de que tanto la inhibición de BRAF como la de MEK generan un incremento de la inmunogenicidad del tumor y de su infiltración linfocitaria (27). Recientemente se han publicados los datos del ensayo clínico IMspire150 en el que 555 pacientes fueron aleatorizados a recibir vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab frente a la misma combinación sin atezolizumab. La SLP fue significativamente superior para la rama de atezolizumab (15,1 vs. 10,6 meses; [HR] 0,78; IC 95 %, 0,63-0,97; p = 0,025). Los datos referentes a SG aún no están maduros. La prevalencia de eventos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento fue del 79 % para la rama con atezolizumab frente al 73 % con la rama control. Entre los eventos adversos más relevantes (presentes en más del 30 %) en la rama de atezolizumab frente al grupo control fueron la elevación de la creatinina fosfoquinasa (51,3 % vs. 44,8 %), la diarrea (42,2 % vs. 46,6 %), el rash (40,9 %, en ambos grupos), las artralgias (39,1 % vs. 28,1 %), la pirexia (38,7 % vs. 26,0 %), la elevación de la alanina aminotransferasa (33,9 % vs. 22,8 %) y la elevación de la lipasa (32,2 % vs. 27,4 %); la tasa de interrupción del tratamiento fue del 13 % para el grupo con atezolizumab frente al 16 % del control (28).
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