Guí a OncoSur de me l anoma 102 > Sin embargo, recientemente se han presentado los resultados de la parte 3 del ensayo clínico fase III COMBI-I, en el que se aleatorizaron 532 pacientes a recibir spartalizumab + dabrafenib + trametinib frente a la misma combinación sin spartalizumab, con resultados negativos. Con un seguimiento de 27,2 meses, no se alcanzaron diferencias significativas para el objetivo primario (SLP, 16,2 vs. 12,0 meses; HR, 0,82 [IC 95 %, 0,655-1,027]; p = .042). Las tasas de eventos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 fueron del 55 % para la rama de spartalizumab, frente al 33% para la rama control (29). También se ha explorado la combinación de dabrafenib-trametinib-pembrolizumab en el ensayo clínico de fase II KEYNOTE 022, en el que 120 pacientes fueron aleatorizados a recibir dicho triplete frente a la misma combinación sin pembrolizumab. Con un seguimiento de 36,6 meses, la SLP fue de 16,9 meses (IC 95 %, 11,3-27,9) para el triplete y 10,7 meses (IC 95 %, 7,2-16,8) para el doblete (HR 0,53; IC 95 %, 0,34-0,83). La supervivencia global a los 24 meses fue de 63,0 % (IC 95 %, 49,4 %-73,9 %) para el triplete frente a 51,7 % (IC 95 %, 38,4 %- 63,4 %) para dabrafenib-trametinib. La tasa de eventos de grado 3-5 fue del 58 % con el triplete, incluida una muerte por neumonitis, frente al 25 % con el doblete (30,31). Las diferencias encontradas entre los distintos estudios han abierto una serie de controversias en la comunidad científica, sin respuesta a día de hoy. Entre ellas, se ha cuestionado el impacto que podría tener la administración de todas las alternativas de tratamiento disponibles (inmunoterapia y terapia dirigida) en una primera línea, frente a su secuencialidad. También se ha planteado la necesidad de una rama comparadora solo con inmunoterapia, o el posible efecto deletéreo de la toxicidad para las combinaciones. Otros estudios trataron de explorar la combinación de cobimetinib + atezolizumab para pacientes con melanoma avanzado en estadio IV sin mutaciones en BRAF frente a pembrolizumab, con resultados negativos (34). 1.13. ¿Hay datos para combinar la inmunoterapia con la radioterapia? La mayoría de los pacientes con melanoma metastásico van a recibir inmunoterapia a lo largo de la evolución de la enfermedad. Una buena parte de los pacientes con melanoma metastásico van a precisar radioterapia con intención paliativa. Por ello es necesario conocer qué papel pueden tener en combinación. Varios estudios y reportes de casos han estudiado el efecto abscopal de la radioterapia, por el cual esta es capaz de inducir una respuesta sistémica, que se manifiesta a distancia del volumen tratado. La radioterapia puede provocar la muerte de la célula tumoral, que desencadena la liberación y presentación eficaz de neoantígenos a las células dendríticas (muerte inmunogénica), promoviendo así la secreción de citoquinas proinflamatorias y una consiguiente infiltración por células T CD8. Hay evidencias preclínicas que justifican el desarrollo de la combinación de radioterapia con inmunoterapia. Desde el punto de vista clínico hay ensayos pequeños de fase I-II que estudian su combinación con ipilimumab, de los que se deduce que no se incrementa la toxicidad, pero no permiten apreciar señales de sinergismo. No existen estudios aleatorizados con ipilimumab. Con respecto a la combinación con anti-PD-1, hay muchos estudios en marcha, aunque aún no disponemos de resultados de estudios prospectivos que sugieran que añadir radioterapia a un inhibidor de checkpoint incremente la eficacia de dicho fármaco. Lo que sí existen son un conjunto de experiencias clínicas que sugieren que,
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