Guí a OncoSur de me l anoma 36 > de dabrafenib con trametinib es de primera elección, por eficacia y perfil de seguridad, en melanoma metastásico BRAF mutado. También está aprobada la combinación en el estadio III resecado, con informe favorable de la SEOM (10). Vemurafenib combina con cobimetinib. También tiene actividad la combinación de encorafenib y binimetinib. 2.2. Alteraciones genéticas de NRAS Las mutaciones en las proteínas RAS pueden activar las vías de señalización de MAPK y PI3K. Entre los genes RAS, las mutaciones más frecuentes en el melanoma son en NRAS (10-20 %), mientras que las mutaciones en HRAS y KRAS son muy raras. La presencia de mutaciones en NRAS y BRAF parece ser mutuamente excluyente y se observan juntas en menos del 1 % de los pacientes (11). Se ha descrito la presencia de mutaciones simultáneamente en BRAF y NRAS después del tratamiento con inhibidores selectivos de BRAF (10). Por el momento, el intento de inhibir selectivamente NRAS ha tenido poco éxito, por lo que muchos esfuerzos se están centrando en la investigación de otras moléculas efectoras de la vía de RAS. Sin embargo, están surgiendo datos prometedores con tratamiento con inhibidores de la cinasa MEK en pacientes con melanoma metastásico con mutación en NRAS. 2.3. Alteraciones genéticas de KIT Las mutaciones (10 %) y amplificaciones (25 %) del gen KIT son relativamente frecuentes en melanomas que se originan en las mucosas, en las regiones acrales y en la piel crónicamente expuesta al sol, mientras que las mutaciones de BRAF y NRAS ocurren en menos del 10 % de estos casos (12). KIT es un receptor transmembrana con actividad tirosina cinasa que media en la supervivencia y la proliferación celular. El gen KIT no tiene un “punto caliente”, sino que las mutaciones se detectan con distintas frecuencias en los exones 9 (2 %), 11 (60-70 %), 13 (15-20 %) y 17 o 18 (10-15 %). Aunque se ha intentado tratar estos melanomas con inhibidores de la actividad tirosina cinasa de KIT (imatinib y sunitinib), las tasas de respuesta observadas han sido más bajas de lo que la experiencia clínica publicada anticipaba, aproximadamente un 22 % con imatinib (12). Existen ensayos clínicos en marcha que están evaluando otros fármacos inhibidores de KIT. 2.4. Alteraciones genéticas de GNAQ/GNA11 Hasta el 83%de los melanomas uveales tienenmutaciones en los genes GNAQ o GNA11 que codifican una parte de la proteína de unión a guanosín trifostafo (GTP) (13). Las mutaciones se suelen producir en “puntos calientes” en sendos genes, en los codones 209 y 183. Las mutaciones de GNAQ aparecen en el 45 % de los melanomas uveales primarios y en el 22 % de sus metástasis, mientras que las mutaciones de GNA11 aparecen en el 32 % de los tumores primarios y en el 57 % de sus metástasis (13). Aunque no parece que la presencia de estas mutaciones se asocie con el pronóstico de la enfermedad, su valor puede venir dado por la posibilidad de desarrollar nuevas terapias dirigidas. 2.5. Alteraciones genéticas de PTEN La inactivación de PTEN se asocia con varios tipos de cáncer: glioblastoma, melanoma, carcinomas de próstata, mama y endometrio. En el 20-40 % de los melanomas se detecta por inmunohistoquímica
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