Guí a OncoSur de me l anoma 54 > en el brazo del tratamiento que en el de observación (p < 0,02). No se registraron diferencias significativas en la supervivencia. Por lo tanto, en enfermedad en estadio II, la adyuvancia con INF ha demostrado un beneficio en cuanto al intervalo libre de enfermedad, pero no en SG. La mejor tolerancia de las dosis bajas las hace de elección por su menor toxicidad. En Europa se ha aprobado el régimen de dosis bajas de INF sc 3 veces a la semana durante 18 meses para estadios II, régimen no aprobado en EE. UU., dados los escasos beneficios obtenidos en los ensayos clínicos mencionados. Sin embargo, las actuales guías NCCN v.4.2020 y ESMO2019 no recomiendan su uso. Únicamente ESMO lo justifica en los IIC y si no existe acceso a las nuevas terapias. Los pacientes con ganglios negativos de alto riesgo fueron excluidos del estudio de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 18071, que comparó ipilimumab con placebo (14,15). 2.4. Enfermedad de alto riesgo (estadio III) 2.4.1. Interferón alfa Antes del desarrollo de las terapias dirigidas contra BRAF y la inmunoterapia con inhibidores de checkpoint, las dosis altas de interferón alfa (IFNa) eran la única opción de tratamiento adyuvante para melanoma de alto riesgo que había demostrado una mejora en la supervivencia global. La eficacia del IFNa como terapia adyuvante fue aprobada por la Food and Drug Aministration (FDA) en 1995 basándose en el estudio del Eastern Cooperative Oncology Group (E1684) (9). En este ensayo se incluyeron 287 pacientes con melanoma con profundidad > 4 mm (estadio IIB) o afectación subclínica o clínica de los ganglios linfáticos regionales (estadio III). Es importante destacar que todos los pacientes de este estudio fueron sometidos a linfadenectomía profiláctica o tratamiento cuando tenían ganglios palpables. Fueron asignados aleatoriamente a 1 año de tratamiento con dosis altas de INFa-2b frente a observación. El esquema de tratamiento de INFa consistía en una terapia intravenosa a una dosis de 20 millones de unidades/m², 5 días por semana durante 4 semanas, seguido de 10 millones de unidades/m² subcutánea 3 veces por semana durante 11 meses. Con un seguimiento a 7 años, el INFa demostró un aumento de 9 meses en SLP (mediana de 1,7 frente a 1 año p = 0,002) y mediana de supervivencia global (3,8 frente a 2,8 años p = 0,02). Sin embargo, en seguimiento más prolongado el beneficio en términos de SG no fue estadísticamente significativo (9). Los pacientes que más beneficio obtuvieron con el tratamiento con dosis altas de IFN fueron aquellos con ganglios metastásicos clínicamente palpables, seguidos de aquellos con metástasis microscópicas, aunque en estos la reducción no llegó a alcanzar significación estadística, posiblemente por el pequeño número de pacientes con este tipo de metástasis. Se han realizado varios metaanálisis en los años posteriores sobre el valor del IFN y se han encontrado resultados contradictorios: un beneficio en SLP, pero con resultados negativos respecto a la supervivencia libre de metástasis (SLMD) y supervivencia global (SG). En el metaanálisis publicado en 2013 por Mocellin (16), se analizaron 18 ensayos clínicos aleatorizados, con un total de 10.499 pacientes. Se concluyó que el IFN adyuvante tuvo una mejoría signi-
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