Tratamiento del melanoma avanzado contra dianas moleculares > 73 2. TRATAMIENTO CONTRA DIANAS MOLECULARES EN MELANOMA AVANZADO (I) 2.1. Inhibidores de BRAF Los inhibidores de BRAF vemurafenib, dabrafenib y encorafenib han demostrado presentar actividad antitumoral en monoterapia en ensayos clínicos de fase III en pacientes con melanomas avanzados con mutación en BRAF (3-5). Sin embargo, casi todos presentaron como mecanismo de resistencia la reactivación de la vía MAP quinasa con elevación de la actividad de pERK, incluyendo segundas mutaciones en NRAS (NRASQ61) y en MEK (MEK1Q56 y MEK1E203), y manteniendo la mutación BRAF V600 (6,7). Vemurafenib ha demostrado beneficio en supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en monoterapia en pacientes con melanoma avanzado portadores de mutación V600. La eficacia de vemurafenib se ha evaluado en 337 pacientes en un ensayo clínico de fase III (BRIM3 o NO25026) y en 132 pacientes incluidos en un ensayo clínico de fase II (BRIM2 o NP22657). En el estudio de fase III BRIM3 se comparó vemurafenib frente a dacarbazina. Con un seguimiento de 12,5 meses para los pacientes tratados con vemurafenib y 9,5 meses para los que recibieron dacarbazina, la SG fue de 13,6 meses vs. 9,7 (HR 0,70; 95 % IC, 0,57-0,87) y la SLP fue de 6,9 vs. 1,6 meses (HR 0,38; 95 % IC, 0,32-0,46). Es decir, las medianas de supervivencia ofrecían una ganancia estimada de 3,9 meses y una reducción del riesgo de progresión o muerte del 62 % (3,8,9). La eficacia y seguridad de dabrafenib se fundamenta en los resultados de nueve estudios clínicos, que incluyen dos estudios de fase II y un estudio pivotal de fase III. En el estudio de fase III se compararó frente a dacarbazina, y se observó un aumento en SLP de 5,1 meses vs. 2,7 meses, respectivamente (HR 0,33; 95 % IC, 0,18-0,51), y una diferencia en la mediana de tiempo hasta la progresión o muerte de 2,4 meses a favor del brazo de dabrafenib (5,1 meses vs. 2,7 meses) (4). Este resultado estuvo respaldado por la evaluación llevada a cabo por el comité independiente. La SG favorecía a dabrafenib con un seguimiento de 15 meses y 13 meses para quimioterapia, pero no resultó estadísticamente significativa; aunque no hay que olvidar que el 57 % de los pacientes inicialmente tratados con dacarbazina recibieron posteriormente dabrafenib (10). Los datos de encorafenib procedentes de una de las ramas comparadoras del ensayo clínico COLUMBUS evidenciaron actividad del fármaco en monoterapia con tasas de respuesta del 51 %, frente al 63 % de la combinación con encorafenib-binimetinib, con SLP de 9,6 meses (95 % IC, 7,4-14,8) frente a 14,9 meses (95 % IC, 11,0-20,2) (5,11). 2.2. Toxicidad de los inhibidores de BRAF Las toxicidades más frecuentemente asociadas con la inhibición de BRAF que aparecen en el 15 % o más de los pacientes son: complicaciones dermatológicas (rash, reacciones de fotosensibilidad, hiperqueratosis, etc.), artralgias, fatiga, alopecia, náuseas y diarrea. Respecto a otras toxicidades, parecen ser más específicas de cada fármaco más que un efecto de clase. La toxicidad cutánea clínicamente significativa es común con el uso de inhibidores de BRAF. El riesgo de segundos tumores incluye carcinoma de células escamosas, como queratoacantomas entre el 20 y 26 % de los casos. Aparecen en las primeras semanas de tratamiento, se tratan quirúrgicamente y no obligan a la suspensión del tratamiento.
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