Guí a OncoSur de me l anoma 74 > Según los estudios, en torno a un 2,5 % de los pacientes tratados con inhibidores de BRAF desarrollaron un segundo melanoma primario como consecuencia de la activación paradójica de la vía MAP quinasa secundaria a la inhibición de BRAF y a la presencia de segundas mutaciones en RAS. Por tanto, con el tratamiento combinado (inhibidores de BRAF más inhibidores de MEK) existe menor toxicidad cutánea, incluyendo cáncer cutáneo debido al doble bloqueo de la activación de la vía MAP quinasa. Respecto a las otras toxicidades descritas con inhibidores de BRAF, son destacables las artralgias, la cefalea, la debilidad y el cansancio. También toxicidades oculares como uveítis, conjuntivitis y ojo seco. Además, puede existir radiosensibilización y efecto de rellamada, incluyendo órganos viscerales y cutáneos, en pacientes tratados con radioterapia antes, durante o tras el tratamiento. Por tanto, para minimizar el riesgo de toxicidad, debe considerarse suspender el tratamiento con inhibidores de BRAF al menos durante 3 días antes o después del tratamiento con radioterapia fraccionada. Algunos efectos adversos que deben considerarse con vemurafenib son: prolongación del intervalo QT, por lo que se recomienda la realización de electrocardiograma (ECG) y monitorización de electrolitos antes de cada tratamiento y tras la modificación de la dosis. Se ha descrito, de igual forma, disminución del aclaramiento de creatinina en pacientes tratados con vemurafenib, generalmente en los dos primeros meses con recuperación variable según los casos. Se han descrito también casos de parálisis periférica facial. Algunas toxicidades relacionadas más específicamente con dabrafenib son: síndrome febril en el 28 % de pacientes en el estudio de fase III e hiperglucemia severa en el 6 % de los casos. Se describieron toxicidades graves en el 4 % de los casos, que precisaron interrupción del tratamiento y modificación de la dosis (4,10). En cuanto a las toxicidades descritas con encorafenib en monoterapia, destacan principalmente las artralgias (grado 1-2 en el 34 % de los casos), la alopecia en el 56 %, y otras toxicidades cutáneas como eritrodistesia palmoplantar, hiperqueratosis, piel seca o náuseas (5,11). 2.3. Inhibidores de MEK Los inhibidores de MEK en el momento actual son ampliamente utilizados en combinación con inhibidores de BRAF y tienen actividad clínica significativa en pacientes con melanoma con mutación en BRAF V600. Igualmente, pueden tener un papel como agente único en pacientes BRAF nativos con mutación de RAS, así como en aquellos con variantes de mutaciones de BRAF distintas a V600. Los datos preclínicos y clínicos indican que el tratamiento con inhibidores de MEK en monoterapia tras progresión a inhibidores de BRAF no se traduce en actividad clínica significativa; sin embargo, la combinación sí ha demostrado ser capaz de retrasar el desarrollo de resistencias (6,7). Los principales inhibidores de MEK disponibles son cobimetinib, trametinib y binimetinib. Todos ellos son inhibidores alostéricos, reversibles y de alta especificidad de las quinasas MEK1 y MEK2 (mitogen-activated extracelular signal regulated kinase) que pertenecen a la vía de las MAP quinasas, vía crítica para la proliferación celular en células normales así como en una gran cantidad de neoplasias:
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