Tratamiento del melanoma avanzado contra dianas moleculares > 75 – Cobimetinib: está aprobado para su uso en combinación con vemurafenib (12). – Trametinib: en el estudio de fase III METRIC realizado en pacientes con melanoma avanzado portadores de la mutación V600E o V600K, la SLP fue mayor de manera estadísticamente significativa para trametinib en monoterapia en comparación con quimioterapia (mediana de 4,8 meses vs. 1,5 meses, (HR 0,45; IC 95 %, 0,33-0,63). Las medianas de supervivencia fueron de 15,6 y 11,3 meses, respectivamente (HR 0,78; IC 95 %, 0,57-1,06). El beneficio se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo los de mal pronóstico (metástasis cerebrales y viscerales) (13,14). En el momento actual está aprobado en monoterapia y en combinación con dabrafenib. – Binimetinib: ha mostrado beneficio en SLP en un estudio en pacientes con melanoma avanzado, NRAS mutado vs. dacarbazina (NCT01763164) (15). En pacientes con mutación en BRAF, su uso está aprobado en combinación con encorafenib (5,11). En pacientes con melanoma uveal son raras las mutaciones en BRAF, NRAS y KIT, se observan mutaciones somáticas en los genes GNAQ o GNA11, que activan la vía MAP quinasa. Estas mutaciones están presentes tanto en la posición Q209 del exón 5 como, y menos frecuentemente, en la posición R183 del exón 4. El inhibidor de MEK selumetinib ha mostrado beneficio en SLP en pacientes con melanoma uveal en un estudio aleatorizado en comparación con dacarbazina (16,17). Actualmente están en marcha estudios adicionales sobre la combinación de MEK más AKT y MEK más PKC (NCT01941927, NCT01801358). 2.4. Toxicidad de inhibidores de MEK La toxicidad dermatológica es frecuente con los inhibidores de MEK. En algunos estudios hasta el 87 % de los pacientes presentaron efectos adversos cutáneos, que fueron graves en el 12 % de los casos y requirieron hospitalización en el 6 %. Se han descrito diarrea y edema en el 43 y 26 % de los casos. Otras toxicidades menos frecuentes son: disminución de la fracción de eyección cardiaca, alteraciones visuales descritas en más del 15 % de los casos, la más frecuente coriorretinopatía serosa central (12-15). 2.5. Combinaciones de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK Las combinaciones de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK han demostrado retrasar el desarrollo de resistencias adquiridas propias de los inhibidores de BRAF en monoterapia, secundaria a la reactivación de la vía MAP quinasa mediada por MEK. Los objetivos de los estudios con combinaciones de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK fueron retrasar el desarrollo de resistencias al tratamiento y reducir algunas toxicidades específicas de inhibidores de BRAF. Las combinaciones de dabrafenib más trametinib, vemurafenib más cobimetinib, y enocrafenib más binimetinib han demostrado mayores índices de respuesta, mayores aumentos en SLP y SG, así como menor toxicidad dermatológica con respecto a los inhibidores de BRAF o MEK en monoterapia. 2.5.1. Dabrafenib más trametinib En el estudio de fase III COMBI-d 423 pacientes con mutación BRAF (V600E/V600K) recibieron dabrafenib más trametinib o dabrafenib vs. placebo, demostrándose un beneficio en SLP para la com-
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