Guí a OncoSur de me l anoma 76 > binación (mediana de 11 meses vs. 8,8, HR 0,67 (0,53-0,84), p = 0,0004) (15,16). Dichas diferencias se mantuvieron a 3 años en todos los subgrupos analizados tanto en SLP (22 % vs. 12 %) como en SG (44 % vs. 32%), a pesar del crossover descrito de la rama control a la combinación (18-20). El índice de respuestas objetivas (respuestas completas y parciales) fue significativamente mayor con la combinación (69 % vs. 53 %), con 16 % de respuestas completas para la combinación y 13 % para dabrafenib. En el estudio en fase III, COMBI-v, 704 pacientes portadores de la mutación en BRAF (V600E/ V600K) recibieron dabrafenib más trametinib vs. vemurafenib. Se describió un aumento significativo de la SG a los 3 años para la combinación (25 % vs. 11 %) y de la mediana de SLP (11,4 vs. 7,3 meses), así como un aumento en las respuestas objetivas (67 % vs. 53 %). Además, el 58 % de los pacientes asignados a la combinación mantenían el tratamiento inicial (21). Los datos más recientes actualizados tras un seguimiento a 5 años, procedentes del análisis conjunto de los ensayos clínicos COMBI-d y COMBI-v, revelaron una SLP para la combinación del 19 % (IC 95 %, 15 - 22) y una SG del 34 % (IC 95%, 30-38) (22). En el estudio en fase II BRF113220 parte C, 162 pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir 150 mg de dabrafenib dos veces al día, frente a 150 mg de dabrafenib dos veces al día más 1 mg de trametinib una vez al día, y 150 mg de dabrafenib dos veces al día más 2 mg de trametinib una vez al día. Los resultados actualizados a 5 años evidenciaron una mediana de SLP de 5,8 vs. 9,2 vs. 9,4 meses, respectivamente, y una SG de 20,2 vs. 22,5 vs. 25 meses (23). Se analizaron de forma retrospectiva los factores asociados a una evolución más favorable procedente de los ensayos clínicos COMBI-d, COMBI-v y BRF113220. Los pacientes con lactato deshidrogenasa (LDH) en límites normales previos al inicio del tratamiento y afectación metastásica en menos de tres localizaciones presentaron una mayor SLP a 2 años (46 % [40-54]) y mayor SG (75 % [70-81]), frente a los pacientes con niveles de LDH superiores dos veces al límite normal, con una SLP a 1 año del 8 % y una supervivencia global del 40 % (24). Además, aquellos pacientes con LDH normal, en los que el sumatorio de los diámetros basales de las metástasis resultó ser superior a 66 mm, presentaron una menor SLP a 3 años con respecto a aquellos con un sumatorio inferior a dicha cifra (18 % vs. 36 %) (25). En cuanto a los eventos adversos, la toxicidad dermatológica fue mayor en los pacientes tratados con dabrafenib más placebo respecto al grupo de combinación; en un 9 % de los casos se observó carcinoma de células escamosas frente al 3 % para la combinación. La pirexia resultó ser el efecto adverso más frecuentemente documentado con la combinación de dabrafenib y trametinib, presente en aproximadamente la mitad de los pacientes (grado 3 en torno al 5 %), lo que ocasionó reducción de dosis en al menos un 3 % de los pacientes. También se describió cefalea, escalofríos, astenia y diarrea en más del 30 % de los pacientes, e hipertensión arterial de grado 3 en el 10 %. Otros efectos adversos de grado 3 que ocurrieron en el 4 % fueron: alteración de la fracción de eyección, elevación de gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), hiponatremia y neutropenia. Además, se describieron otros eventos adversos de especial interés, pero poco frecuentes, como la toxicidad ocular, neumonitis e insuficiencia renal. Finalmente, los efectos adversos que motivaron interrupción del tratamiento en un 3 % o más de los pacientes fueron pirexia, escalofríos, náuseas y vómitos y alteración de la fracción de eyección (20,21).
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