Tratamiento del melanoma avanzado contra dianas moleculares > 77 2.5.2. Vemurafenib más cobimetinib Los datos que avalan la eficacia de cobimetinib y vemurafenib combinados para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado proceden de dos estudios: el estudio de fase Ib NO25395 (BRIM7) (26,27) y el ensayo clínico aleatorizado pivotal de fase III confirmatorio GO28141 (coBRIM), que comparaba cobimetinib y vemurafenib vs. vemurafenib y placebo (28). El estudio en fase Ib NO25395 (BRIM7) evaluó la combinación de vemurafenib-cobimetinib en 129 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con inhibidor de BRAF-MEK y en aquellos que habían progresado a vemurafenib en monoterapia. Tras un seguimiento de 5 años, en la cohorte de pacientes naïve de tratamiento se evidenció una mediana de SG de 31,8 meses (IC 95 %, 24,5NA), frente a una mediana de 8,5 meses (IC 95 %, 6,7-11,1) en la cohorte que había progresado previamente a vemurafenib. No se objetivaron cambios en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos previamente descritos (26,27). En el ensayo clínico aleatorizado pivotal de fase III confirmatorio GO28141 (coBRIM), se comparó cobimetinib-vemurafenib vs. vemurafenib y placebo. Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor del tratamiento combinado para la variable primaria de SLP determinada por el investigador (HR 0,51; IC 95 % 0,39, 0,68; p < 0,0001), con una mediana de 9,9 meses para vemurafenib-cobimetinib frente a 6,2 para vemurafenib-placebo. En la actualización, de los datos a 4 años presentados en SMR (Society for Melanoma Research) en 2016 se evidenció un mantenimiento del beneficio en SLP a favor de la combinación (12,3 meses vs. 7,2 meses HR 0,58 (0,46; 0,72; p < 0,001) (70 % vs. 50 %), con una tasa de respuestas completas del 16 % para la combinación frente al 11 % en monoterapia (28,29). En el análisis final de supervivencia preespecificado por protocolo que se realizó tras 250 eventos, la mediana de los pacientes en tratamiento con la combinación fue de 22,5 meses (IC 95 %: 0,76 [0,60-0,96]; p = 0,0188) vs. 17,4 en los tratados con vemurafenib en monoterapia. De nuevo, los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos. Los efectos adversos ≥ grado 2 que fueron más frecuentes en el brazo de la combinación con respecto al brazo de vemurafenib y placebo (diferencia ≥ 2 %) fueron elevación de glutamato piruvato transaminasa (GPT) (11,4 % vs. 6,3 %), elevación de creatinfosfoquinasa (CPK) (10,2 % vs. 0 %), elevación de glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT) (8,3 % vs. 2,1 %), diarrea (6,3 % vs. 0 %), elevación de fosfatasa alcalina (4,3 % vs. 1,7 %), hiponatremia (2,4 % vs. 0,4 %), fotosensibilidad (2,4 % vs. 0 %) y desprendimiento de retina (2,4% vs. 0 %). Los efectos adversos de especial interés identificados con el tratamiento en combinación de vemurafenib y cobimetinib y que requieren un seguimiento específico son la retinopatía serosa, los eventos de sangrado, en su mayoría G1 o G2, la fotosensibilidad, la toxicidad cutánea, la disfunción ventricular izquierda y la diarrea. La mayoría de estos efectos adversos son reversibles y manejables con tratamiento de soporte, modificaciones e interrupciones de dosis (26-29). 2.5.3. Encorafenib más binimetinib Los datos procedentes del estudio de fase III COLUMBUS, que comparó la combinación de econrafenib-binimetinib frente a vemurafenib y encorafenib en monoterapia (NCT01909453), respectivamente, demostraron una SLP de 14,9 meses para la combinación frente a 7,3 meses para vemurafenib
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