Guí a OncoSur de me l anoma 84 > 2. ANTICUERPOS ANTI-CTLA-4: IPILIMUMAB El primer anti-CTLA-4 aprobado por la Food and DrugAdministration (FDA) en 2011 en melanoma metastásico fue el anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 denominado ipilimumab. Sobre la base de los resultados previamente obtenidos con diferentes niveles de dosis en los estudios en fase temprana (6), se desarrollaron dos ensayos clínicos de fase III en primera y segunda línea de melanoma localmente avanzado irresecable y/o metastásico (7,8). El primer ensayo incluyó 676 pacientes con melanomas en estadio III irresecables o IV que habían progresado tras recibir tratamiento para enfermedad metastásica. Con una proporción de 3:1:1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 4 dosis de ipilimumab de 3 mg/kg cada 3 semanas junto con la vacuna del péptido gp100 (403 pacientes), ipilimumab a la misma dosis en monoterapia (137 pacientes) y la vacuna del péptido gp100 en monoterapia (136 pacientes). Este ensayo demostró una mediana de supervivencia global de 10,1 meses para el brazo de ipilimumab en monoterapia, 10 meses para ipilimumab/gp100 y 6,4 meses para el brazo que recibió solo gp100 (HR [hazard ratio] = 0,68, p < 0,001) (7). El segundo ensayo clínico incluyó 502 pacientes con melanoma avanzado que no habían recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Con una proporción de 1:1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir ipilimumab a dosis de 10 mg/kg más dacarbazina 850 mg/m2 cada 3 semanas o placebo más dacarbazina a la misma dosis. Este ensayo demostró una mediana de supervivencia global de 11,2 meses para el brazo de ipilimumab más dacarbazina, comparado con 9,1 meses en el brazo de dacarbazina. Asimismo, se observó mayor tasa de supervivencia en el grupo de combinación: al año (47,3 % vs. 36,3 %), a los 2 años (28,5 % vs. 17,9 %) y a los 3 años (20,8% vs. 12,2 %) (HR = 0,72, p < 0,001). La mediana de duración de respuesta fue de 19,3 meses en el brazo de terapia combinada y 8,1 meses en el brazo de dacarbazina (8). Tras un seguimiento mínimo de 5 años, los datos han demostrado que la supervivencia a 5 años del tratamiento con dacarbazina más ipilimumab es de un 18,2 % frente a un 8,8 % en el brazo de dacarbazina en monoterapia. Las curvas de supervivencia empiezan a aplanarse y entrar en una fase de “plateau” a partir del tercer año, de tal modo que en el brazo que incluía ipilimumab, la supervivencia global a 3 años fue de un 21,3 % y a 5 años de un 18,2 % (9). Con respecto a la dosis óptima de ipilimumab en melanoma avanzado, recientemente se han comunicado los resultados del estudio CA184-169 en el que se incluían pacientes con melanoma localmente avanzado o metastásico irresecable (10). Los enfermos eran randomizados a recibir 4 ciclos de ipilimumab a dosis de 3 o 10 mg/kg y se contemplaba una fase de retratamiento a la semana 24 con 4 ciclos adicionales de anti-CTLA-4. Se incluyeron unos 365 pacientes por brazo de tratamiento y tras un seguimiento mínimo de 43 meses la mediana de supervivencia global fue de 15,7 vs. 11,5 meses (HR = 0,84, p = 0,04) a favor del brazo de ipilimumab a dosis de 10 mg/kg, con un 31 % de pacientes vivos a 3 años vs. 23 % en el grupo de ipilimumab 3 mg/kg. Este impacto en supervivencia parecía objetivarse independientemente del estatus BRAF y de otros factores como estadio tumoral y el hecho de haber recibido o no tratamiento previo. Asimismo, la tasa de efectos secundarios fue también superior en el brazo de dosis altas de ipilimumab con una tasa de toxicidades de grado 3/4 del 34 % vs. 18 %, fundamentalmente a expensas de episodios de diarrea/colitis, hipofisitis y elevación de transaminasas (10). Los efectos adversos observados con ipilimumab, por tanto, parecen ser dosis-dependiente y pueden aparecer de forma súbita o a largo plazo. Los efectos adversos más comúnmente observados con los anti-CTLA-4, son dermatitis (prurito, rash), enterocolitis, endocrinopatías (hipofisitis, tiroiditis), elevación de enzimas hepáticas y uveítis (10).
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