Inmunoterapia del melanoma avanzado > 85 3. ANTICUERPOS ANTI-PD-1 Son anticuerpos dirigidos contra PD-1 (CD279), que son proteínas ubicadas en la membrana del linfocito T, linfocito B y monocitos. De igual forma, sus ligandos PD-L1/PD-L2 se expresan en la membrana de las células presentadoras de antígenos, en las células tumorales y en el resto de las células del organismo. Estas moléculas parecen actuar por tanto en una segunda fase de la respuesta inmune (fase efectora), cuando la molécula del linfocito T activado (PD-1) se une a su ligando (PD-L1), expresado en las células tumorales, y se produce la inactivación de los linfocitos T (2,4). 3.1. Nivolumab Uno de los primeros anti-PD-1 evaluados clínicamente en melanoma avanzado fue el anticuerpo monoclonal humano IgG4 denominado nivolumab. En diferentes ensayos de fase I, nivolumab pudo demostrar una eficacia prometedora con tasas de respuesta objetiva (TRO) del 30-40 % y un perfil de seguridad favorable, lo que dio pie a los preceptivos ensayos clínicos de fase III para registro (11,12). En uno de los ensayos de fase III se incluyeron pacientes con melanoma metastásico refractarios a ipilimumab o terapia dirigida anti-BRAF, observándose una tasa de respuesta objetiva del 32 % en el brazo de nivolumab, frente a un 11 % en el brazo de quimioterapia. La toxicidad fue inferior en el brazo experimental que en el de quimioterapia (11). También se dispone de datos de eficacia de nivolumab en primera línea, gracias a los resultados obtenidos en un ensayo de fase III que incluyó a 418 pacientes (BRAF no mutados) que no habían recibido tratamiento previo para melanoma metastásico (12). Con una proporción de 1:1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir nivolumab 3 mg/kg, cada 2 semanas o dacarbazina 1.000 mg/m2, cada 3 semanas. Tras 1 año de seguimiento, la tasa de supervivencia global fue de 72,9 % (95 % IC [intervalo de confianza], 65,5 a 78,9) en el brazo de nivolumab y 42,1 % (95 % IC, 33,0 a 50,9) con dacarbazina (HR = 0,42; 99,79 % IC, 0,25 a 0,73; p < 0,001). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,1 meses en el brazo de nivolumab y 2,2 meses en el brazo de dacarbazina (HR = 0,43; 95 % IC, 0,34 a 0,56; p < 0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 40 % (95 % IC, 33,3 a 47,0) en el brazo de nivolumab y de 13,9 % (95 % IC, 9,5 a 19,4) con dacarbazina (OR [odds ratio] 406; p < 0,001). Asimismo, se concluyó que la respuesta favorable a nivolumab era independiente de la expresión o no de PD-L1. Por otro lado, en un análisis realizado con posterioridad se observó que los pacientes con mutación BRAF V600 también se beneficiaban del tratamiento con anti-PD-1. Los datos a 5 años muestran que permanecen vivos el 39 % de los pacientes tratados con nivolumab frente al 17 % de los que recibieron dacarbacina. La SLP a 5 años ha sido del 28 % en los pacientes tratados con nivolumab frente al 3 %. Destaca el hecho de que el 83 % de los pacientes que han sobrevivido los 5 años en el grupo tratado con nivolumab no han precisado tratamiento posterior (13). Nivolumab ha mostrado eficacia en pacientes tratados previamente con ipilimumab e incluso que recayeron tras el tratamiento con nivolumab siempre que hubieran transcurrido al menos 6 semanas desde la última dosis (14,15). 3.2. Pembrolizumab Pembrolizumab es otro anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que también se une al regulador negativo de actividad linfocitaria (PD-1), bloqueando su interacción con PD-L1 y PD-L2.
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