Guí a OncoSur de me l anoma 88 > baja en el grupo de pacientes que recibieron pembrolizumab comparado con ipilimumab (4, 6, 9 y 9,4 %, respectivamente). El hipotiroidismo e hipertiroidismo fueron los efectos adversos severos más frecuentes en el grupo que recibió pembrolizumab, mientras que la colitis y la hipofisitis fueron los más frecuentes en el grupo que recibió ipilimumab. En general, el grupo que recibió pembrolizumab presentó un perfil de seguridad más favorable que con ipilimumab (Tabla I). Tras una mediana de seguimiento de 57,7 meses, la mediana para la SG fue de 32,7 meses (95 % IC: 24,5-41,6) para los grupos combinados de pembrolizumab, frente a 15,9 meses (13,3-22,0) para los pacientes tratados con ipilimumab (HR = 0,73 [0,61-0,889], p = 0,00049). La mediana de la SLP fue de 8,4 meses (6,6-11,3) para pembrolizumab fente a 3,4 meses (2,9-4,2) para ipilimumab (HR = 0,57 [0,48-0,67], p < 0,0001). En cuanto a la toxicidad de grado 3-4, fue del 17 % para pembrolizumab frente al 20 % para ipilimumab. Los efectos más frecuentes fueron colitis (2 % frente a 6 %), diarrea (2 % frente a 3 %) y fatiga (< 1 % frente a 1 %). Para la toxicidad de cualquier grado, esta fue del 14 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab, frente al 18 % para los que recibieron ipilimumab (17). 4. COMBINACIONES ANTI-PD-1 CON ANTI-CTLA-4 Tras los primeros datos alentadores de la combinación de ipilimumab y nivolumab melanoma metastásico, se diseñó un ensayo clínico de fase II que incluyó 142 pacientes con melanoma avanzado que no habían recibido tratamiento previo (18). Con una proporción de 2:1, los pacientes fueron randomizados a recibir ipilimumab 3 mg/kg combinado con nivolumab 1 mg/kg o placebo, 1 vez cada 3 semanas (4 dosis), seguido de nivolumab 3 mg/kg o placebo cada 2 semanas hasta progresión o toxi- cidad, o ipilimumab a dosis estándar. En este trabajo, entre los pacientes sin mutación BRAF, la tasa de respuesta objetiva fue del 61 % (44 de 72 pacientes) en el grupo que recibió la terapia combinada frente al 11 % (4 de 37 pacientes) en el que recibió ipilimumab y placebo (p < 0,001). Asimismo, se evidenció una respuesta completa en 16 pacientes (22 %) en el grupo que recibió terapia combinada. No se objetivó ninguna respuesta completa en los pacientes tratados con ipilimumab en monoterapia. Los resultados fueron similares en los 33 pacientes con mutación BRAF V600. Efectos adversos de grado 3 o 4 fueron registrados en el 54 % de los pacientes que recibieron la terapia combinada, comparado con 24 % en el grupo que solo recibió ipilimumab. Hubo 3 muertes relacionadas con el uso de terapia combinada. Ninguna de las muertes ocurridas en el grupo que solo recibió ipilimumab se vio vinculada con el fármaco en estudio (18). Por último, el ensayo clínico de fase III CheckMate 067, doble ciego, en el que se aleatorizaron 945 pacientes con melanoma en estadio III irresecable o metastásico (no tratados previamente) a recibir nivolumab en monoterapia, ipilimumab en monoterapia o la combinación de ambos fármacos, comunicó una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 11,5 meses en el grupo de combinación (IC 95 %, 8,9 a 16,7), en comparación con 2,9 meses (IC del 95 %, 2,8 a 3,4) con ipilimumab y 6,9 meses (IC 95 %, 4,3 a 9,5) con nivolumab. Las tasas de respuesta objetiva fueron 57,6 % para los pacientes tratados con la combinación, 43,7 % para nivolumab y 19 % para el grupo de ipilimumab (19,20). Se realizó un análisis por subgrupos que determinó que los pacientes con PD-L1 positivo tenían una SLP de 14 meses en ambos brazos que incluían nivolumab (tanto en monoterapia, como en combinación) y 3,9 meses en el grupo de ipilimumab como agente único. Sin embargo, los pacientes PD-L1 negativos parecen beneficiarse más de ambos fármacos en combinación, con una SLP de 11,2 meses, frente a 5,3 meses y 2,8 meses en los brazos de nivolumab e ipilimumab, respectivamente.
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