Inmunoterapia del melanoma avanzado > 89 Con respecto a la toxicidad, la combinación anti-CTLA-4 y anti-PD-1 ha demostrado ser notablemente más tóxica que cada una de estas terapias por separado. En el ensayo CheckMate 067 la terapia combinada causó mayor toxicidad, con un 55 % de eventos adversos de grado 3 a 4, en comparación con un 16,3 % en los pacientes tratados con nivolumab y un 27,3 % con ipilimumab. Es importante reseñar que las toxicidades se consideraron manejables en la práctica clínica habitual con inmunosupresores (corticoides principalmente) y no hubo muertes relacionadas en el grupo de combinación en este ensayo (Tabla I). Tras 60 meses de seguimiento, la mediana de SG para el grupo de pacientes tratados con la combinación nivolumab + ipilimumab fue de 60 meses, mientras que para los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia fue de 36,9 meses y 19,9 meses para los que recibieron ipilimumab en monoterapia. La HR de la combinación nivolumab + ipilimumab fue de 0,52 con respecto a ipilimumab y de nivolumab con respecto a ipilimumab, de 0,63. La supervivencia a 5 años ha sido del 59 % en los pacientes tratados con la combinación, frente al 44 % para los tratados con nivolumab y el 26 % para los que recibieron ipilimumab. Con respecto a la tolerabilidad, la toxicidad de grados 3-4 fue superior (59 %) para el tratamiento combinado, con respecto a nivolumab e ipilimumab en monoterapia (23 y 28 %, respectivamente) (21). En la tabla II se resumen los principales estudios con imunoterapia en melanoma avanzado. 5. VIRUS ONCOLÍTICOS Los virus oncolíticos son una nueva estrategia inmunoterápica basada en el empleo de virus nativos o atenuados que son utilizados para destruir selectivamente a células de melanoma y consecutivamente inducir respuestas antitumorales sistémicas. Talimogene laherparepvec (T-VEC) es el primer virus oncolítico que ha demostrado beneficio clínico en un ensayo de fase III (ensayo OPTiM) (22). T-VEC es un herpes virus simple de tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente, que se replica dentro de las células tumorales y produce GM-CSF. Se inyecta intralesionalmente e induce lisis tumoral con la consiguiente liberación de neoantígenos. El ensayo de fase III OPTiM incluyó 436 pacientes con melanoma en estadios IIIb, IIIc o IV y que fueron randomizados a recibir T-VEC vs. GM-CSF en monoterapia. T-VEC demostró una tasa de respuestas objetivas duraderas superior a GM-CSF (16,3 % vs. 2,1 %). La mediana de supervivencia global fue de 23,3 meses vs. 18,9 meses, diferencias no estadísticamente significativas. La tasa de respuestas objetivas por intención de tratar fue del 26,4 % vs. 5,7 % a favor de T-VEC. Asimismo, al evaluar las respuestas a distancia, se objetivó que el 34 % de los pacientes presentó respuesta en lesiones no viscerales alejadas de las localizaciones tumorales inyectadas con T-VEC. En el análisis estratificado por subgrupos se objetivó que la eficacia con T-VEC era superior en estadios IIIb, IIIc y IV M1a. Los efectos secundarios principales con estos virus oncolíticos fueron fatiga, calambres, pirexia, náuseas, cuadro seudogripal y dolor en la zona de inyección. Tras estos resultados, en diciembre de 2015 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó T-VEC para pacientes con melanoma en estadios IIIb, IIIc y IV M1a. 6. PERSPECTIVAS FUTURAS Y CONCLUSIONES El melanoma ha sido tradicionalmente considerado la neoplasia sólida más inmunogénica. La frecuente expresión de neoantígenos y la propia inestabilidad genómica de este tumor cuantificada en la elevada carga mutacional objetivada hacen del melanoma un modelo ideal para el desarrollo
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