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Ponencias
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Introducción
Las enfermedades cardiovasculares representadas por el infar-
to agudo de miocardio, el ictus isquémico y el tromboembolismo
venoso constituyen la principal causa de mortalidad en los países
occidentales. El sustrato fisiopatológico común es la formación de
un trombo oclusivo que impide el flujo y conlleva la isquemia y
ulterior necrosis del órgano o tejido afectado. Un trombo se produ-
ce como consecuencia de una excesiva activación hemostática en
lugares de lesión o disfunción vascular y conlleva la generación de
trombina que convierte el fibrinógeno en fibrina, componente estruc-
tural importante del trombo. Además de los sistemas anticoagulantes
naturales (antitrombina, proteínas C y S, inhibidor del factor tisular),
el control de la formación de fibrina se lleva a cabo por la acción de
un sistema enzimático, el sistema fibrinolítico, que comprende un
proenzima, el plasminógeno, que es convertido en el enzima activo
plasmina por acción de los activadores del plasminógeno. La plas-
mina es una enzima proteolítica que degrada la fibrina en sus corres-
pondientes productos de degradación (PDF, DD). La regulación de
este sistema se lleva a cabo por inhibidores de los activadores del
plasminógeno (PAI), inhibidores de la plasmina (
α
2-antiplasmina)
y por el inhibidor fibrinolítico activado por trombina (TAFI).
Por consiguiente, el sistema fibrinolítico es uno de los prin-
cipales reguladores de la formación de fibrina en los lugares de
lesión vascular al favorecer su eliminación y restablecer el flujo
circulatorio, una vez que se ha producido la respuesta hemostáti-
ca fisiológica destinada a evitar la pérdida sanguínea. Un defecto
de actividad de este sistema, que condicione una alteración del
balance coagulación/fibrinólisis, va a jugar un papel importante
en la génesis de la trombosis.
Además de la fibrinólisis existe otro sistema enzimático en el
que intervienen unas enzimas dependientes de Zn++ denominadas
metaloproteinasas (MMPs), cuya principal función es la degrada-
ción de la matriz extracelular (MEC), pero también participan en
la degradación de la fibrina. Se revisará el papel de ambos sistemas
en los procesos inflamatorios y trombóticos, fundamentalmente
sobre la base de aportaciones realizadas por nuestro grupo.
Fibrinólisis y trombosis venosa
Como se ha señalado, la fibrinólisis representa un mecanismo de
defensa endógeno contra el depósito patológico de fibrina, por lo que
un defecto de actividad fibrinolítica va a ser relevante en la patogenia
de la trombosis en el territorio venoso. Nuestro grupo ha demostrado
un aumento significativo de PAI-1 (inhibidor de los activadores del
plasminógeno endotelial) en el postoperatorio inmediato de diver-
sos procedimientos quirúrgicos, fundamentalmente en el contexto
de cirugía ortopédica mayor, pero también asociado a otras cirugías
(urológica, ginecológica, trasplante cardiaco, etc.)
1-3
. El aumento
de PAI-1 condiciona hipofibrinólisis inmediatamente tras la cirugía
(postoperative fibrinolytic shutdown),
siendo uno de los mecanismos
responsables de la aparición de trombosis venosa postoperatoria.
Incluso demostramos que un aumento preoperatorio de PAI-1, en
combinación con otros parámetros, puede ser predictivo de trombosis
en cirugía ortopédica
4
. Otros autores también han observado a nivel
clínico que la hipofibrinólisis, principalmente relacionada con aumen-
to de PAI-1, constituye un factor de riesgo para la trombosis venosa
5
.
Fibrinólisis, inflamación, cáncer y coagulación
intravascular diseminada
Estudios pioneros de nuestro grupo demostraron que la endo-
toxina bacteriana es capaz de inducir la expresión endotelial de
PAI-1, tanto en cultivo de células endoteliales humanas como en un
modelo experimental en conejos
6
. Este puede ser uno de los meca-
nismos fisiopatológicos que operan en el contexto de la coagulación
intravascular diseminada (CID) y que pueden explicar el depósito de
fibrina en la microcirculación, una de las características fundamen-
tales de este síndrome
7
. Hemos observado un marcado aumento de
PAI-1 a nivel clínico, en pacientes con sepsis asociado a otros mar-
cadores inflamatorios como TNF
8,9
, y a nivel experimental en cone-
jos tratados con endotoxina asociado a un aumento de los depósitos
de fibrina en diversos órganos
10,11
. Un dato interesante fue que una
variedad de tratamientos que redujeron significativamente los niveles
circulantes de PAI-1 se asociaron con un descenso de la mortalidad
en los animales que recibieron endotoxina
10,11
. Más recientemente
hemos demostrado que los niveles circulantes de PAI-1 muestran un
valor predictivo en los pacientes con sepsis
12
. En una amplia serie
de sujetos con diferentes grados de sepsis atendidos en unidades de
cuidados intensivos (UCI), observamos que el aumento de PAI en la
primera semana de estancia en la UCI se asoció de forma significativa
con la mortalidad, por lo que el PAI-1 puede constituir un marcador
de severidad en estos pacientes y posible diana terapéutica
12
.
En la actualidad se asume que existe una relación bidireccional
entre inflamación y trombosis. Diversas evidencias documentan
un papel de la inflamación en la activación plaquetar, activación
de la coagulación mediada por factor tisular, hiperfibrinogenemia,
déficit de anticoagulantes naturales y reducción de la actividad
fibrinolítica. En nuestro grupo hemos demostrado un aumento de
PAI-1 en pacientes con conectivopatías (artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, etc.), que podría contribuir a un estado
hipofibrinolítico que favorecería la aparición de trombosis
13
. Final-
mente, en pacientes con cáncer observamos un marcado descenso
de actividad fibrinolítica relacionada con aumento de PAI-1
14
.
Contemplando la trombosis bajo la óptica de la fibrinólisis y proteólisis
José A. Páramo
Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona