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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
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Fibrinólisis y trombosis arterial
La formación de un trombo oclusivo a nivel de una placa ate-
rosclerótica vulnerable constituye la base de la trombosis arterial
(aterotrombosis), responsable de cuadros como el infarto agudo de
miocardio y el ictus isquémico. Diversos componentes del sistema
fibrinolítico pueden desempeñar un papel en la trombogénesis en
estos pacientes. Estudios pioneros de nuestro grupo demostraron
un aumento de PAI-1 a nivel circulante en pacientes con síndro-
mes coronarios y constatación angiográfica de lesión vascular
15
.
El aumento preoperatorio de PAI-1 también se asoció significati-
vamente con la trombosis postoperatoria en una serie de pacientes
sometidos a
bypass
coronario
16
. Otros autores también han demos-
trado que un estado hipofibrinolítico, medido con técnicas globales
para estudiar la lisis del coágulo, se asocia con diferentes tipos de
trombosis arterial y patología cardiovascular
17
. Es interesante seña-
lar que algunos fármacos antiateroscleróticos, como las estatinas,
son capaces de mejorar el estatus fibrinolítico de los pacientes con
riesgo cardiovascular a través de una reducción de PAI-1
18
.
A nivel experimental, en un modelo de ictus en ratones que
recibieron t-PA, la ausencia de TAFI no se asoció, como cabía
esperar, con un aumento de hemorragia intracraneal, sino con un
incremento en la generación de micropartículas circulantes, lo que
podría ser reflejo del papel de este inhibidor fibrinolítico en los
procesos inflamatorios en el territorio arterial
19
.
Sistema de metaloproteasas
Además de la fibrinólisis, existe otro sistema enzimático que
puede cooperar en la degradación de la fibrina. Se trata de las
metaloproteasas (MMP), cuya función principal es la degradación
de la MEC, por lo que se han involucrado en la vulnerabilidad de
la placa aterosclerótico, pero también en otros procesos como
angiogénesis y cáncer. Existen más de 20 miembros en el ser hui-
mano, agrupados en varias familias: colagenasas, estromelisinas,
gelatinasas y tipo membrana
20
.
Estudios preliminares de nuestro grupo demostraron que una
alteración del balance fibrinólisis/proteolisis puede ser importan-
te en el contexto de la trombosis, como observamos en pacientes
con síndromes coronarios
21
. Además, nuestro grupo ha examinado
el papel de una estromelisina, la MMP-10, en diversas situaciones
clínicas. La MMP-10 está producida por el endotelio vascular y
otros tipos celulares y degrada colágenos de tipo III y IV. Hemos
demostrado que dicha MMP es inducida por estímulos inflamatorios
(como proteína C reactiva) y protrombóticos (trombina)
22,23
, y se
encuentra elevada en pacientes con factores de riesgo cardiovascu-
lar, enfermedad renal aterosclerótica, ictus isquémico y enferme-
dad vascular periférica, como reflejo de una patología inflamatoria
subyacente
24-27
. En pacientes con enfermedad arterial periférica,
los niveles de MMP-10 se asociaron con la severidad de la lesión
y mostraron valor predictivo para el desarrollo de complicaciones
cardiovasculares mayores, incluida la amputación de la extremidad,
así como con la mortalidad por causas vasculares y no vasculares
27
.
También hemos encontrado un aumento de MMP-10 en pacientes
con sepsis en relación con la severidad del cuadro y mortalidad,
indicando que puede constituir un nuevo biomarcador pronóstico y
tal vez una nueva diana terapéutica en estos pacientes
28
.
El sistema de MMP está regulado a varios niveles, siendo
un importante mecanismo de control la existencia de inhibido-
res específicos (TIMP). En colaboración con investigadores e
intensivistas de la Universidad de Tenerife, hemos observado un
aumento de TIMP-1 en pacientes con sepsis, así como en sujetos
con traumatismo cerebral, asociado a un pronóstico desfavorable,
de nuevo indicando que una alteración del equilibrio entre MMP y
sus inhibidores específicos puede tener importantes connotaciones
fisiopatológicas en diversos contextos clínicos
29-31
.
Fibrinólisis y proteólisis cooperan
en la degradación de la fibrina
Además de la degradación de la fibrina por plasmina, esta
puede ser un importante estímulo para la activación de MMP, lo
que supone un mecanismo profibrinolítico adicional. A nivel expe-
rimental, hemos demostrado, en un modelo de ictus en ratones,
que la MMP-10 es capaz de lisar coágulos de fibrina, limitando
el área de infarto, con una eficacia similar o superior a la del acti-
vador tisular del plasminógeno (t-PA), que representa la terapia
estándar para el tratamiento del ictus en la fase aguda
32
. Un dato de
interés fue que la reducción del tamaño del infarto no conllevó un
incremento de complicaciones hemorrágicas, ya que no se observó
una mayor incidencia de hemorragia intracraneal, mientras que el
tiempo de hemorragia de los ratones tratados con MMP-10 fue
significativamente inferior al de aquellos que recibieron t-PA. Los
resultados de este estudio abren nuevas perspectivas para el trata-
miento fibrinolítico de pacientes con ictus isquémico.
Por otra parte, una activación excesiva del sistema de MMP
podría, a través de sus acciones profibrinolíticas, favorecer la apa-
rición de hemorragias, mientras que la inhibición de este sistema
podría, teóricamente, prevenir la aparición de dicha complicación.
En nuestro grupo hemos diseñado, sintetizado y optimizado un
compuesto inhibidor de MMP, preferentemente MMP-3 y MMP-
10, que posee propiedades antifibrinolíticas
in vitro
(mejoría del
tiempo de lisis en tromboelastografía ROTEM) y un gran poten-
cial para el control de la hemorragia
in vivo
33
. Dicho compuesto,
CM-352, fue administrado por vía intravenosa a ratones en los
que se produjo un estado profibrinolítico mediante infusión de
t-PA, el cual prolongó significativamente el tiempo de hemorra-
gia, y los resultados fueron comparados con antifibrinolíticos de
uso clínico, como aprotinina y ácido tranexámico. Se observó que
CM-352 consigue una reducción del sangrado superior a la obser-
vada con los antifibrinolíticos tradicionales, sin observar aumento
de complicaciones trombóticas, lo que indica que es un compuesto
eficaz y seguro
33
. De acuerdo con este perfil preclínico, el CM-352
representa un agente prometedor para el tratamiento de la hemo-
rragia, sobre todo en aquellas situaciones en la que esta puede ser
atribuida a un estado hiperfibrinolítico, como trauma y cirugía.
Conclusiones
El sistema fibrinolítico representa un importante mecanismo
de defensa del organismo para evitar el depósito intravascular de
fibrina, por lo que un estado hipofibrinolítico, fundamentalmente
relacionado con aumento de PAI-1, puede favorecer la aparición
de trombosis. El sistema de las MMP coopera con el fibrinolítico