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Ponencias
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Factor tisular en angiogénesis y remodelado vascular
L. Badimon, E. Peña, S. Espinosa, G. Arderiu
Cardiovascular Research Center (CSIC-ICCC). Hospital de Sant Pau (UAB) e IIB-Sant Pau. Barcelona
Resumen
El factor tisular (FT) es bien conocido por su papel en la cas-
cada de coagulación. Después de una lesión vascular, el FT:FVIIa
activa la vía extrínseca de la coagulación y conduce a la deposición
de fibrina y activación plaquetar. La deficiencia de FT causa leta-
lidad embrionaria en ratones y no se ha descrito ningún informe
de la existencia de deficiencia de FT en humanos. Estos resultados
indican que el FT es esencial para la vida. Además, la expresión
aberrante de FT dentro del sistema vascular inicia la trombosis
y supone un peligro en diferentes patologías, como la sepsis, la
aterosclerosis y el cáncer. Sin embargo, diferentes estudios han
revelado el papel no hemostático del FT. Dicha actividad se ha
visto que está involucrada en los procesos de señalización celular
debido a la función como receptor en la membrana celular que tie-
ne el FT. A través de estos procesos de señalización, el FT participa
en numerosos procesos biológicos, incluyendo la inflamación, la
angiogénesis, la metástasis y la migración celular. Diversos estu-
dios han avanzado nuestro conocimiento sobre la regulación del
FT y a su señalización mediante factores de transcripción, pero
todavía se desconocen numerosa vías de regulación que controlan
procesos angiogénicos y de remodelado vascular.
Introducción
El FT, clásicamente conocido como tromboplastina, factor III
de la coagulación (F3) o antígeno CD142, se trata de una glicopro-
teína transmembrana de 47 kDa, considerada el principal activador
de la vía extrínseca de la cascada de coagulación. Sin embargo,
el FT no solamente participa en los procesos de coagulación, sino
que además es esencial en procesos de señalización intracelular,
migración celular, inflamación y angiogénesis
1
.
El FT está compuesto por 263 aminoácidos, agrupados en tres
dominios: dominio extracelular, dominio transmembrana y domi-
nio citoplasmático. Dependiendo del proceso de transcripción, el
FT puede presentarse en dos isoformas distintas, el FT de longitud
completa, conocido por sus siglas en inglés como flTF
(full length
tissue factor),
y el FT producto de un
splicing
alternativo o asTF
(
alternatively spliced
tissue factor)
2
.
Además, el FT también se
ha asociado a micropartículas presentes en el torrente sanguíneo
(FT
+
-MPs)
3
. Dependiendo de la forma en la que se presenta el FT,
se le atribuyen diferentes funciones.
El FT se expresa constitutivamente en varios tipos celula-
res que incluyen fibroblastos, pericitos y células epiteliales. Sin
embargo, las células en contacto con el torrente sanguíneo, como
monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales (CEs)
y células musculares lisas vasculares (CMLVs), entre otras, no
expresan FT en condiciones fisiológicas, pero su expresión puede
verse inducida en respuesta a varios estímulos
4
.
Las CEs, tras recibir un estímulo pueden sintetizar, expresar
y secretar el FT. En este sentido, nuestro grupo ha visto que: la
secreción de Wnt5 por parte de monocitos es capaz de interaccio-
nar con CEs microvasculares a través de FZD5, activando la vía
no canoníca que induce la liberación de Ca
2+
que a su vez activa
NF
κ
-B e induce la expresión de FT en CEs microvasculares
5
.
Las CMMLVs bajo la inducción de determinados factores de
crecimiento, agonistas vasoactivos y/o de factores protrombóticos
pueden expresar FT
6
. En este sentido, las CVMLs producen FT
durante la migración hacia la íntima y de esta manera a su vez
estimulan la expresión de FT en las CEs. Las CVMLs tienen una
gran plasticidad para llevar a cabo cambios fenotípicos, en este
sentido, estudios de nuestro grupo han demostrado que la distri-
bución subcelular del FT se ve claramente modificada en CMLVs
en migración
7
(Figura 1)
. Al estimular CMLVs quiescentes, el FT
se moviliza rápidamente a la superficie celular y se detecta un
aumento en la expresión de este. También se ha observado que
en la íntima de arterias coronarias ateroscleróticas humanas con
lesiones intermedias el FT colocaliza con CMLVs migratorias. La
localización del FT es esencial para promover la interacción de
este con proteínas de microfilamentos e inducir la reorganización
del citoesqueleto y la migración de las CMLVs mediante la vía
de los Wnt
8
.
Papel del factor tisular en la angiogénesis
y remodelado vascular
El proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir
de otros preexistentes se conoce con el nombre de “angiogénesis”.
El proceso de la angiogénesis tiene lugar cuando las CEs empie-
zan a invadir el tejido que las rodea y a proliferar en el ápice del
nuevo capilar. La exposición a un gran número de factores proan-
giogénicos, que actúan coordinadamente, induce a ciertas CEs a
degradar la matriz extracelular y a formar diminutas yemas que
penetran en el tejido conectivo perivascular. Estas yemas se forman
por la migración de CEs y por la proliferación de otras. Ambos
procesos, la invasión y la proliferación, se repiten secuencialmente
hasta que la nueva red capilar queda completamente establecida.
El proceso finaliza con el reclutamiento de pericitos y CMLVs
que ayudan a estabilizar los vasos formados, se establece la nueva
membrana basal y la matriz extracelular, se estrechan las uniones
celulares y se induce de nuevo la quiescencia de los vasos, permi-
tiendo finalmente el paso del flujo sanguíneo
9
.