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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
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Marcadores de NETs, como el ADN, calprotectina y mieloperoxidasa son factores de riego
en la trombosis venosa
L. Martos, J. Oto, L.A. Ramón, Á. Fernández, S. Bonanad, F. España, S. Navarro, P. Medina
Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular. Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia
Introducción
La coagulación sanguínea es un proceso que se inicia rápida-
mente tras un daño vascular, con la finalidad de reparar el tejido
dañado y mantener la homeostasis sanguínea. En los últimos años
se ha descrito que la coagulación sanguínea también ejerce un
papel inmunoprotector frente a la infección por patógenos en las
heridas abiertas, con el fin de evitar las infecciones sistémicas.
Ello ha propiciado la aparición del término “inmunotrombosis”
1
para definir la respuesta inmunitaria inducida por la formación de
un trombo venoso, especialmente en la microvasculatura. Gracias
a la acción conjunta de las células inmunitarias y de las proteí-
nas de la coagulación, se genera un andamio intravascular que
facilita el reconocimiento, contención y destrucción de patóge-
nos, protegiendo así la integridad del huésped sin provocar daños
colaterales
1
.
La estrecha relación entre hemostasia e inflamación es crucial
para que la eliminación de un patógeno invasor sea efectiva. En
condiciones normales, ambos mecanismos están regulados a la
baja. Sin embargo, tras la detección de un patógeno, estos mecanis-
mos se activan e inician reacciones inmunitarias y de cicatrización
de heridas. Cuando fallan los mecanismos reguladores, estas reac-
ciones se exacerban alcanzando dimensiones patológicas. Estas
complicaciones suelen estar causadas por la agregación plaquetaria
masiva y la activación sistémica de la coagulación, seguido de
hemorragias intensas a causa del consumo de plaquetas y factores
de la coagulación. Además, la tendencia hacia la formación del
coágulo que tiene lugar durante una infección severa se incrementa
debido a la menor actividad de las tres vías principales de anticoa-
gulación: la antitrombina, el inhibidor de la vía del factor tisular y
el sistema de la proteína C
2
. Estas situaciones conllevan una alta
morbilidad y mortalidad y son difícilmente tratables
3
.
Relación entre coagulación, inflamación
e inmunidad
La vía extrínseca de la coagulación se activa tras la exposi-
ción del factor tisular (FT). Este forma un complejo con el factor
(F) VIIa, lo que a su vez activa al FX. Seguidamente, el FXa se
ensambla en el complejo protrombinasa que cataliza la formación
de trombina. Por último, esta trombina cataliza la conversión del
fibrinógeno en fibrina, lo que inicia la formación del coágulo. Al
mismo tiempo, la trombina activa a la proteína C para controlar
el proceso de coagulación
4
. El FT se expresa constitutivamente
en células extravasculares como fibroblastos, pericitos y células
epiteliales. Sin embargo, en las células que están en contacto con
las proteínas plasmáticas, el FT está encriptado parar evitar el
inicio de la coagulación. Tras la aparición de una herida o la res-
tricción del flujo sanguíneo, el FT se expone y desencadena la
formación del coágulo de fibrina. El FT desempeña un papel muy
importante en la inmunotrombosis. Así, los monocitos y las células
endoteliales pueden sobreexpresar FT en su superficie en condi-
ciones inflamatorias
5
. De hecho, el FT intravascular se encuentra
principalmente en las células mieloides, fundamentalmente en los
monocitos, y sobre la superficie de vesículas extracelulares, las
cuales desencadenan la trombosis a través del FT expuesto en su
superficie. Asimismo, el FT puede iniciar cascadas de señalización
dependientes e independientes del receptor activado por protea-
sas (PAR) 2, las cuales inducen respuestas inflamatorias como la
liberación de citoquinas, quimioquinas y factores de adhesión
6,7
.
Los receptores PAR son un nexo de unión esencial entre la
coagulación y la inflamación. Mientras que el FXa puede activar
al PAR1 y al PAR2, la trombina puede también activar al PAR3.
En ambos casos, la activación de estos receptores desencadena
reacciones proinflamatorias como la inducción de la interleu-
cina (IL)-6, IL-8, del factor de crecimiento transformante beta
(TGF-
β
), y la proteína quimoatrayente de monocitos 1 (MCP-1)
8
.
La activación del PAR1 por la proteína C activada (APC) es más
compleja y requiere la presencia del receptor endotelial de la pro-
teína C (EPCR) como anclaje. Opuestamente a la activación del
PAR1 por el FXa o la trombina, la activación del PAR1 por la
APC desencadena reacciones antiinflamatorias, antiapoptóticas y
citoprotectoras como la inhibición de la adhesión leucocitaria y el
mantenimiento de la barrera endotelial
9
.
Los estudios en modelos animales nos han permitido conocer
los procesos que ocurren al inicio y durante la propagación de la
trombosis venosa. En un estudio
in vivo
en animales, la reducción
del 80% de la velocidad del flujo sanguíneo en la vena cava inferior
causa la formación de un gran coágulo a los dos días en el 60% de
los ratones
10
, cuya apariencia y composición es similar al coágulo
humano. Este está formado principalmente por leucocitos, de los
cuales el 70% son neutrófilos y el 30% son monocitos
10
. Los linfoci-
tos no están presentes en este coágulo, lo cual pone de manifiesto la
gran relevancia de la población de células mieloides circulantes en el
proceso inicial de la formación del coágulo. En las horas posteriores
a la restricción del flujo, los monocitos y neutrófilos son reclutados
sobre la pared vascular morfológicamente intacta
10
. Estos ruedan y
se adhieren al endotelio a medida que se recluta un mayor número de
ellos durante la formación del coágulo. Este proceso es dependiente
de selectinas, como la P-selectina
11,12
. La P-selectina se libera de
los cuerpos de Weibel-Palade tras la activación del endotelio. Así,
la P-selectina derivada del endotelio, pero no la de las plaquetas,
contribuye a la iniciación de la trombosis en ratones
10
. A su vez,
las células endoteliales expresan moléculas de adhesión como el