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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
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Los anticoagulantes directos en el laboratorio de hemostasia
N. Vilalta, J. A. Millón, M. Carrasco, J. Mateo, J. C. Souto, J. Fontcuberta
Unitat d’Hemostàsia i Trombosi. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona
Introducción
Existen distintos tipos de fármacos anticoagulantes. Los anti-
coagulantes clásicos (heparina no fraccionada, heparina de bajo
peso molecular, fondaparinux y antagonistas de la vitamina K)
actúan sobre varias proteínas plasmáticas para reducir la genera-
ción de trombina. Los anticoagulantes directos (ADs) son una nue-
va generación de fármacos anticoagulantes que basa su mecanismo
de acción en la inhibición directa de un solo factor de la coagula-
ción: para el factor II, dabigatrán y para el factor X rivaroxabán,
apixabán y edoxabán. Estos nuevos fármacos han demostrado su
eficacia en la profilaxis y tratamiento de los eventos trombóticos
venosos y en la prevención de emolismos de origen cardiaco en
pacientes con fibrilación auricular
1-4
.
Una de las ventajas de los anticoagulantes directos es que no
precisan de monitorización continua de su efecto farmacológico,
dado que presentan unas características farmacocinéticas y far-
macodinámicas similares entre individuos poseen una ventana
terapéutica amplia y tienen menos interacciones alimentarias y
farmacológicas. Sin embargo, hay determinadas situaciones en las
que la determinación de la actividad anticoagulante puede resultar
útil: cirugías emergentes, sangrados vitales, sospecha de sobredo-
sis, sospecha de incumplimiento terapéutico, edades avanzadas,
disfunción hepatorrenal o pesos extremos.
Métodos diagnósticos
Los ensayos de laboratorio habituales –tiempo de protrombi-
na (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)– no
son útiles para la correcta monitorización de estos fármacos por
sensibilidad insuficiente de los reactivos y ausencia de linealidad
dosis-respuesta.
Ambas clases de ADs pueden alterar la dosificación de varios
factores de la coagulación. El estudio de trombofilia es particular-
mente vulnerable en este aspecto, ya que los ADs pueden aumentar
los valores de proteína S y proteína C enmascarando un posible
déficit de estas o una resistencia a la proteína C activada. También
pueden dar falsos positivos en el caso del anticoagulante lúpi-
co. Los ensayos basados en métodos cromogénicos pueden dar
resultados falsamente elevados cuando se trata de dabigatrán y el
sustrato lo es de la trombina o cuando es rivaroxabán, apixabán y
edoxabán en sustratos del factor Xa
5
.
Afortunadamente, hay test de la coagulación que no se altera
ante la presencia de ADs: tiempo de reptilasa (TR), fibrinógeno
Clauss (con concentraciones de trombina elevadas), métodos
inmunoturbidimétricos (dímero D, von Willebrand antigénico),
métodos cromogénicos no basados en la actividad del factor II y el
factor X (proteína C y plasminógeno), el cofactor de la ristocetina
y los métodos moleculares. No hay estudios sobre la interferencia
de estos fármacos en los test de función plaquetaria
5-7.
Al igual que sucede con otros fármacos, el test óptimo para
la monitorización de los ADs se basa en la determinación de la
concentración del fármaco en el plasma o en el suero
8
.
La cromatografía líquida con espectrometría de masas (CL-EM)
es la técnica de referencia para la cuantificación plasmática y en san-
gre total de losADs.A diferencia de los ensayos habituales, la CL-EM
no tiene interferencias con otros factores de la coagulación ni con
otros anticoagulantes, ni depende tanto de la fase preanalítica
9
.
Sin embargo, no es una técnica exenta de problemas: el pro-
cesamiento es largo, lo que la inutiliza para test urgentes, precisa
de instrumentación cara y sofisticada y de un personal entrenado.
Estas características limitan su uso al campo de la investigación
10
.
Además del método, hay que considerar otros aspectos como
el tiempo que ha transcurrido desde la toma del fármaco hasta la
extracción de la muestra. Los ADs suelen alcanzar la concentra-
ción máxima (C
max
) entre las 2 y las 4 horas después de la toma.
Evaluar la C
max
resulta útil ante casos de trombosis en un paciente
en tratamiento anticoagulante y, por otro lado, la determinación
en el momento de la concentración mínima (C
min
) ayuda a la inter-
pretación en casos de sangrado (6).
Monitorización de los inhibidores directos
de la trombina (IDT)
Dabigatrán es el primer inhibidor directo de la trombina aproba-
do para la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con
fibrilación auricular y en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo
total de cadera y rodilla. También tiene indicación para el tratamien-
to de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar
(EP) y prevención de recurrencias de la TVP y de la EP
1
. Después
de su administración vía oral, es rápidamente hidrolizado
in vivo
a
su metabolito activo. Su efecto es rápido y alcanza el pico máxi-
mo de concentración y actividad a las 2-3 horas. Distintos estudios
muestran una relación estrecha entre la concentración plasmática de
dabigatrán y su efecto anticoagulante. Dado que actúa sobre la trom-
bina al inhibir el paso de fibrinógeno a fibrina, todos los parámetros
básicos de la coagulación pueden verse afectados
11,12
.
Distintos estudios han demostrado una relación lineal entre la
concentración del fármaco y la
ratio de TTPa
. A concentraciones
superiores a 200 ng/ml se alcanza un
plateau
impidiendo una cuan-
tificación precisa. Los resultados varían según el analizador y el
reactivo utilizado. Las distintas respuestas de los reactivos de TTPa
a dabigatrán impiden que se pueda establecer un rango de TTPa a
partir del que se consideren concentraciones supraterapéuticas
11,19
.