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Ponencias
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El
TP
es un parámetro menos sensible que el TTPa. Dabigatrán
tiene un efecto mínimo sobre el TP. La variabilidad entre reacti-
vos es superior a la de los reactivos usados para el TTPa, por lo
que no es adecuado para monitorizar el efecto anticoagulante de
dabigatrán
11,12
.
Por otro lado, el
tiempo de trombina (TT)
no es útil para moni-
torizar su efecto o medir su concentración por ser un parámetro
extremadamente sensible. Es útil como mecanismo de exclusión
de efecto de dabigatrán, ya que un TT normal sugiere una concen-
tración mínima o ausencia de dabigatrán en la muestra
11,12
.
La presencia de dabigatrán en una muestra puede interferir
en la determinación del
fibrinógeno
mediante el método Clauss,
infraestimándolo, cuando se usan bajas concentraciones de trom-
bina. La determinación del fibrinógeno es correcta cuando las
concentraciones de trombina son elevadas
5
.
Para estimar cuantitativamente los niveles plasmáticos de dabi-
gatrán, existen dos métodos: la determinación del TT en el plas-
ma prediluido o
Hemoclot thrombin inhibitor (HTI)
, o mediante
métodos cromogénicos o coagulométricos usando el
tiempo de
ecarina (ECT)
.
El
HTI
es
un TT modificado en el que el plasma del paciente
se diluye con cloruro sódico hasta una concentración de 1:8 a
1:20. La muestra se incuba con plasma normal antes de añadir
trombina-alfa purificada. La dilución del plasma disminuye la res-
puesta exagerada del TT estándar. Se trata de un ensayo sensible
y reproducible para la determinación de la concentración de dabi-
gatrán y mantiene una relación lineal excelente entre los rangos
infraterapeúticos y supraterapéuticos terapéuticos
5,11,12
.
El
ECT
es un ensayo específico para determinar la generación
de trombina. Se añade a la muestra veneno de serpiente que trans-
forma la protrombina a meizotrombina, que a su vez convierte
el fibrinógeno en fibrina
(método coagulométrico)
o hidroliza un
sustrato peptídico unido a un cromóforo
(método cromogénico).
La
meizotrombina es inhibida por el IDT. Comparando los resultados
del plasma del paciente con un estándar de calibración para el
fármaco, se observa una correlación lineal entre la concentración
plasmática de dabigatrán y la prolongación del ECT
5
.
El ECT se ha empleado sobre todo en el ámbito de la investiga-
ción. Se han desarrollado
kits
comerciales, pero no están validados
ni estandarizados para el dabigatrán, ya que se ha observado una
gran variabilidad inter-ensayo
8,12
.
Monitorización de los inhibidores directos
del factor X activado
Rivaroxabán fue el primer inhibidor directo del FX activado
comercializado. Su efecto no solo se basa en la inhibición del
FXa libre, sino que también inhibe el que forma parte del comple-
jo protrombinasa y el presente en el coágulo
6
. Apixabán ha sido
autorizado en Europa desde mayo de 2011 y edoxabán ha sido el
último inhibidor desarrollado. Los tres tienen indicación para la
profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a
cirugía de reemplazo total de cadera y rodilla, para la prevención
del ictus en pacientes con fibrilación auricular y para el tratamiento
y la prevención de recurrencias de la TVP y la EP
1
.
Rivaroxabán y apixabán también han sido aprobados para el
tratamiento de trombosis venosas
6,15
y edoxabán (de momento solo
en Japón) para el tratamiento de recurrencias de trombosis venosas
profundas y embolias pulmonares
14
.
Se ha observado una relación concentración-dependiente entre
rivaroxabán y
TTPa
mientras que con apixabán es menor. Esta
relación es curvilínea, lo que sugere que la afinidad disminuye
a medida que aumenta la concentración del fármaco
6
. Un TTPa
normal no excluye la presencia de ninguno de los dos anticoa-
gulantes
15
. Hay que considerar que esta sensibilidad depende del
reactivo utilizado para la realización de la técnica.
Con edoxabán la experiencia es menor. También se ha obser-
vado que prolonga el TTPa de forma dosis dependiente tanto en
estudios
in vivo
como
in vitro,
pero la correlación entre el TTPa
y la concentración de edoxabán es modesta (R
2
entre 0,4 y 0,89).
Se requieren concentraciones supraterapéuticas de 500 ng/ml (los
niveles habituales en pacientes tratados con edoxabán 60 mg al día
son entre 120-250 ng/ml) para doblar el TTPa
16
.
El
TP
es más sensible ante la presencia de rivaroxabán que
de apixabán, aunque también depende de los reactivos utilizados.
Niveles terapéuticos de apixabán frecuentemente no alteran el TP
7
.
Al igual que pasa con el TTPa, un TP normal, no excluye la presen-
cia de los fármacos en la muestra
15
. El TP ante edoxabán muestra
una relación lineal entre los niveles del fármaco y la prolongación
del tiempo. La correlación sigue siendo modesta, pero superior
que con el TTPa: R
2
entre 0,79 y 0,96. Se han observado (en todos
los fármacos) diferencias de sensibilidad según la tromboplastina
utilizada. La corrección de la ratio de PT utilizando el ISI tampoco
reduce la variabilidad entre reactivos
7,14,16,17
.
El
TT,
el
TR
y el
fibrinógeno
habitualmente no se encuentran
alterados. El TT puede llegar a prolongarse en concentraciones
supraterapéuticas, pero no ante las dosis utilizadas habitualmente
16
.
Los ensayos
anti-Xa cromogénicos o coagulativos
se utilizan
para determinar la presencia en el plasma de inhibidores directos
del factor X activado. Se trata de un ensayo específico para la esti-
mación del nivel de fármaco (utilizando unos calibradores concre-
tos) y para valorar su actividad. Existe una correlación lineal entre
la concentración del fármaco y el grado de inhibición observado.
Aunque proporcionan información sobre la actividad anticoagu-
lante de los ADs, hay que tener en cuenta que son vulnerables a
distintas variables: concentraciones supraterapéuticas e infratera-
péuticas de los fármacos, coagulopatías, niveles elevados de fac-
tor VIII, presencia del anticoagulante lúpico, presencia de heparina
en la muestra o variación entre instrumentos de medición
6
. Asimis-
mo, en general, los ensayos específicos de monitorización anti-Xa
muestran una buena correlación con la concentración del fármaco.
En el caso de edoxabán, la determinación de la actividad antiXa
muestra una adecuada linealidad y correlación (R
2
> 0,95) entre
la concentración plasmática y el efecto antiXa. En la mayoría de
estudios se han utilizado los calibradores estándares para HBPM.
Seguramente, el uso de calibradores específicos mejoraría la lineali-
dad y la exactitud para cuantificar las concentraciones de edoxabán,
sobre todo en casos de sobredosis (> 200-300 ng/ml)
16,17
.
Conclusiones
Ante la evaluación del efecto de los ADs en un paciente,
muchas veces nos enfrentamos a valores supraterapéuticas o
infraterapéuticos, dado que probablemente sea la hemorragia o la