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Ponencias
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Introducción
Los anticoagulantes orales de acción directa (ACODS) tienen
un efecto selectivo en un único factor de la coagulación, actúan de
forma directa y reversible obviando las propiedades farmacológicas
desfavorables de los fármacos antivitamina K (AVK), tales como una
estrecha ventana terapéutica, numerosas interferencias tanto farma-
cológicas como dietéticas, regulación genética que condiciona una
variabilidad de dosis entre los diferentes individuos y la necesidad
de realizar controles analíticos periódicos. Actualmente son tres los
fármacos autorizados en nuestro país, dabigatran (inhibidor directo
de la trombina o factor II activado) y rivaroxaban y apixaban, que son
inhibidores directos del factor X activo (FXa). Los tres fármacos tie-
nen tres indicaciones aprobadas, que son la profilaxis de la trombosis
venosa tras cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, la profilaxis del
ictus y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular
no valvular (FANV) y el tratamiento y profilaxis secundaria de la
trombosis venosa profunda y embolismo de pulmón, esta última no
financiada por nuestro Servicio Nacional de Salud. Rivaroxaban ade-
más tiene la aprobación por parte de laAgencia Europea del Medica-
mento de la prevención secundaria tras un síndrome coronario agudo,
aunque en nuestro país dicha indicación no está contemplada.
Aunque los tres fármacos han demostrado una reducción signi-
ficativa del riesgo de hemorragia intracraneal y los estudios en vida
real han demostrado que la incidencia de sangrado grave es menor
que con los fármacos AVK, lo cierto es que el riesgo no es cero.
Una de las grandes ventajas de los ACODS es su corta vida
media. Debido a ello, en muchas ocasiones, una estrategia de espe-
rar y ver puede ser la más adecuada. Ello evita los riesgos, por un
lado de los agentes de reversión y, por otro, el riesgo de trombosis
inherente a la normalización de la coagulación en un paciente con
una subyacente predisposición a la trombosis. De forma similar,
esta actitud es la recomendable en caso de una cirugía urgente:
intentar retrasarla el máximo tiempo posible. Sin embargo, un
aspecto que se debe tener en cuenta es su aclaramiento renal, lo
que tiene que estar muy presente a la hora de valorar las com-
plicaciones hemorrágicas, al igual que es relevante conocer con
precisión la hora de la toma del fármaco, pues la variación de los
niveles plasmáticos puede ser importante entre periodos de tiempo
no muy distantes. Los pacientes con mayor edad y con mayor
deterioro renal tienen un riesgo de complicaciones hemorrágicas
superior. Otro aspecto importante que se ha de considerar es la
posología diferente que tienen los distintos ACODs, así dabigatran
y apixaban se administran cada 12 horas, mientras que rivaroxa-
ban y edoxaban su indicación es cada 24 horas
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.
La potencial eficacia de fármacos procoagulantes o genera-
dores de trombina (tipo complejo protrombínico activado o no o
factor VII recombinante activo) para contrarrestar el efecto de los
nuevos anticoagulantes, está basado en estudios
in vitro
, experi-
mentación animal o estudios en sanos, junto con la publicación
ocasional de casos clínicos. Respecto al complejo protrombíni-
co activado, no hay experiencia en su uso fuera de los pacientes
hemofílicos y las dosis recomendadas son bastante superiores a las
habituales (30-50 U/kg), lo cual, unido a la ausencia de datos de
seguridad en la población de pacientes anticoagulados, hace poco
recomendable su uso. La utilización del factor VII recombinante es
fuera de ficha técnica, ya que no se recomienda su uso en pacientes
anticoagulados por la posible alta tasa de episodios tromboembó-
licos. El complejo protrombínico de cuatro factores, no activado,
se perfila como la opción más segura, aunque no está clara la dosis
(se sugiere administrar 50 U/kg, lo que es sensiblemente superior a
la utilizada con los fármacos antivitamina K) y su efecto es difícil
de medir. Hay que decir que estos fármacos prohemostáticos no
alteran la eliminación del fármaco. Así solo deben utilizarse en
caso de sangrado grave y en pacientes que precisen cirugía urgente,
solo en caso de sangrado incoercible durante y la poscirugía, pero
no de forma profiláctica
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.
Actualmente hay 3 antídotos en distintas etapas de desarrollo
y aprobación. Idarucizumab, es el antídoto para dabigatran y es el
único que ya está aprobado para su uso en Europa y Estados Uni-
dos, mientras que andexanet-alfa, antídoto para los fármacos anti-
Xa (incluyendo heparinas de bajo peso molecular y fondaparinoux)
está en fase III. Por último, ciraparantag es un agente diseñado para
revertir todos losACODS, pero aún está en fase inicial de desarrollo.
Idarucizumab
Idarucizumab es un anticuerpo humanizado (fragmento de la
región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante
de dabigatran. Su afinidad es 350 veces mayor que la de dabigatran
por la trombina. El residuo benzamidina de dabigatran se inserta en
una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento
Fab y dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por
parte de dabigatran. Se une al dabigatran libre y al ya unido a la
trombina, pero no se une a la trombina, no activa a las plaquetas
ni convierte el fibrinógeno en fibrina. La eficacia y seguridad de
idarucizumab está siendo evaluada en un ensayo de fase III deno-
minado REVERSE-AD. La publicación de resultados prelimina-
res en 90 pacientes ha resultado en la aprobación del anticuerpo
como antídoto para dabigatran por parte de la Agencia Europea
del Medicamento y la FDA. Idarucizumab, administrado por vía
endovenosa (2 dosis de 2,5 gramos separadas por 15 minutos), fue
capaz de disminuir la fracción libre de dabigatran en el plasma, así
como normalizar las pruebas de coagulación en más del 90% de los
Impacto en la práctica clínica de los agentes reversores de los anticoagulantes orales.
¿En qué situaciones los vamos a emplear?
V. Roldán Schilling
Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia