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Ponencias
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Con estos resultados, durante casi una década se llegó a
plantear que la trombosis podría ser una enfermedad mono-
génica, autosómica y dominante. Sin embargo, pronto se ob-
jetivó que esta visión era incorrecta. La incidencia de historia
familiar de trombosis no es elevada y la prevalencia de las
deficiencias de anticoagulantes en la cohorte de pacientes con
trombosis venosa era incluso anecdótica, y apenas llegaba al
10% en pacientes consecutivos con trombosis
6
. La baja preva-
lencia de las deficiencias de anticoagulantes no podía justificar
la elevada incidencia de trombosis (1/1.000 sujetos/año). Por
ello, en la década de los noventa se empezó a plantear otra
hipótesis: que la misma base molecular que explica la varia-
bilidad en la especie humana también justificase la diferente
susceptibilidad para desarrollar enfermedades, especialmen-
te las más prevalentes. Y la demostración de esta hipótesis
se realizó precisamente en el campo de la trombosis con la
identificación del factor V Leiden. Se trata de un polimorfis-
mo frecuente en la población, que, debido a sus consecuencias
funcionales (el cambio de aminoácido inducido por la muta-
ción-Arg506Gln-provoca que la variante del FV se inactive de
forma menos eficaz por la proteína C activada), incrementa
moderadamente el riesgo de trombosis (3-4 veces en hetero-
cigosis)
(Tabla 1)
7
. La identificación dos años después por el
mismo grupo de otro polimorfismo protrombótico en otro gen
del sistema hemostático, la protrombina
8
, llevó a plantear que
la trombosis venosa era un trastorno multigénico y estimuló la
búsqueda de nuevos polimorfismos protrombóticos.
De hecho, y para ser justos con la historia, la evidencia de la
asociación de un polimorfismo con el riesgo trombótico surgió
4 años después de la identificación del primer defecto trombofíli-
co, ya que Jick y cols. demostraron que el grupo sanguíneo ABO,
definido por una serie de polimorfismos, se asociaba significativa-
mente con el riesgo de trombosis venosa
(Tabla 1)
9
.
Sin embargo, la idea de que esta situación se generalizase
a todos los elementos del sistema hemostático y pudiéramos
encontrar multitud de polimorfismos protrombóticos, tras unos
primeros años de confusión, se descartó. Recientes estudios
que han evaluado el papel de polimorfismos que cubren todo el
genoma (estudios GWAS) en el desarrollo de trombosis venosa
confirman el papel del polimorfismo del FV Leiden, protrombi-
na G20210A y el grupo ABO, pero solo muestran, y con cierta
polémica como comentaremos después, una decena de nuevos
polimorfismos protrombóticos, todos con OR < 2
(Tabla 1)
10,11
.
Estos estudios permiten obtener interesantes conclusiones,
aunque también muestran algunas controversias. En primer lu-
gar, se descarta que al menos en población caucásica existan
nuevos polimorfismos protrombóticos de alta prevalencia y/o
asociados con alto riesgo trombótico (OR > 2). En segundo lu-
gar, estos estudios han mostrado genes, en principio no relacio-
nados al menos directamente con el sistema hemostático que
parecen desempeñar un papel en el desarrollo de trombosis.
Pero también estos estudios presentan ciertas discrepancias: los
polimorfismos protrombóticos no están bien definidos (para un
mismo gen, el listado de polimorfismos varía, incluso en traba-
jos del mismo grupo), y sobre todo, muestran que alteraciones
de baja prevalencia serán difícilmente identificables mediante
esta aproximación.
Aplicaciones clínicas de las trombofilias conocidas
El principal motivo que ha provocado una desmotivación en el
estudio de las trombofilias, y quizás en el esfuerzo para descubrir
nuevos factores genéticos implicados en el riesgo trombótico, radi-
ca en la limitada utilidad clínica que tiene la identificación de in-
cluso trombofilias plenamente reconocidas como el FV Leiden. El
riesgo absoluto de trombosis asociado con la mayoría de alteracio-
nes descritas en la
Tabla 1
, especialmente las alteraciones mas pre-
valentes, es tan bajo que la identificación de estos polimorfismos
protrombóticos no aporta beneficios clínicos en el manejo de porta-
dores
12
. Solo el diagnóstico de trombofilias severas, deficiencias de
antitrombina, proteína C y proteína S, y con evidencias poco robus-
tas, parece que tienen utilidad clínica: justifica la prolongación del
tratamiento anticoagulante en portadores sintomáticos
13
y el uso de
profilaxis antitrombótica en situaciones de riesgo para portadores
asintomáticos
14
. Recientemente se ha demostrado que las trombofi-
lias severas, pero no los polimorfismos protrombóticos, aumentan
significativamente el riesgo absoluto de trombosis venosa en muje-
res con anticonceptivos orales (unos 4 eventos/100 píldoras/año)
15
.
Quizás incluso en el campo de las trombofilias severas tenga-
mos que afinar más, ya que no todas las mutaciones, aunque pro-
voquen un efecto funcional aparentemente similar (por ejemplo
una deficiencia de actividad anti-FXa de antitrombina del 50%)
tengan el mismo riesgo trombótico. De hecho, existen mutaciones
con bajo riesgo trombótico
16
y otras con riesgo muy alto
17
.
Es probable que el desarrollo de algoritmos informáticos que
tengan en consideración el perfil genético de cada persona pueda
conseguir una predicción individualizada del riesgo trombótico.
Sin embargo, es necesario en primer lugar identificar todos los
elementos genéticos implicados, así como definir las relaciones
que pueden tener entre ellos.
Nuevas perspectivas
El inicio del siglo XXI en el campo de la trombofilia ha vuelto
al pasado: el estudio de familias con trombofilia. Con esta apro-
ximación se han identificado dos nuevas trombofilias que afectan
a genes de hemostasia: el
FVIII
(FVII Padua; p.Arg338Leu)
18
,
y la protrombina (PT Yukuhashi; p.Arg596Leu)
19
. Pero estas se
restringen exclusivamente a las familias identificadas.
Es posible que el desarrollo e implantación de los métodos
de secuenciación de última generación nos permitan asistir a
la identificación masiva de nuevos defectos trombofílicos. La
realidad es que, aunque hay algún estudio interesante aún no
validado
20
, es intrigante plantearnos por qué estos métodos ya
han identificado la base molecular de otras enfermedades, in-
cluyendo desordenes plaquetarios
21
, pero hasta la fecha no han
identificado nuevos defectos trombofílicos. Esta ausencia de
resultados en el campo de la trombofilia podría explicarse por
la complejidad de este desorden, tanto en los elementos impli-
cados, no necesariamente ligados directamente con el sistema
hemostático, como en el hecho de que no se puede considerar
el efecto aislado de un solo elemento dentro del propio sistema
hemostático y por tanto haya que plantearse una búsqueda con-
dicionada a la presencia de otras alteraciones o factores ambien-
tales, como veremos más adelante.