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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
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Avances en patología congénita y adquirida plaquetaria
M.L. Lozano, J. Rivera, V. Vicente
Unidad de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer y Centro Regional de Hemodonación. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia,
IMIB-Arrixaca. Murcia
Introducción
En 1862, Giulio Bizzozero, el llamado “padre de la plaqueta”
describió un nuevo elemento morfológico en la sangre con una fun-
ción importante en la hemorragia y en la trombosis. Unos 40 años
después, a principios del siglo XX, James HomerWright postuló que
los megacariocitos de la médula ósea eran responsables de la produc-
ción de plaquetas, en un momento en el que este tipo de células se
denominaban “el polvo de la sangre”. Durante muchos años se ha co-
nocido que las plaquetas desempeñan un papel relevante en la trom-
bosis y en la hemostasia, aunque en la actualidad se acepta que es una
célula polivalente con funciones relevantes también en otros eventos
fisiopatológicos, y que como los leucocitos también tienen múltiples
funciones en la inmunidad innata y adaptativa. En los últimos 10
años hemos asistido a importantes avances en el conocimiento de
la fisiopatología, caracterización molecular y bioquímica, así como
tratamiento de patologías relacionadas con las plaquetas. Este artícu-
lo abarcará los avances en patología plaquetaria durante los últimos
10 años en cinco áreas: diagnóstico de alteraciones congénitas de
las plaquetas, tratamiento de la trombopenia inmune primaria (PTI),
difusión del empleo de plasma rico en plaquetas (PRP) en patolo-
gía ortopédica, terapia antiplaquetaria, y avances en terapia celular
empleando megacariocitos y plaquetas procedentes de células
stem.
Alteraciones congénitas de las plaquetas
Los defectos en las diferentes proteínas plaquetarias relacio-
nados con alteraciones congénitas de las plaquetas son muy ra-
ros (≈1:1.000.000 individuos); sin embargo, de manera colectiva
un defecto molecular en un gen que deempeña un papel en la
funcionalidad plaquetaria ocurre en ≈1:10.000 sujetos, general-
mente manifestándose en forma de sangrado importante. En las
últimas 4 décadas, un mejor conocimiento de las alteraciones ge-
néticas de los trastornos plaquetarios congénitos ha conllevado
a la puesta en marcha de rutas de investigación en megacariopo-
yesis, y ha identificado dianas de intervenciones farmacológicas.
Muchos de estos descubrimientos se han traducido a la práctica
clínica. El éxito de la investigación de desórdenes plaquetarios
hereditarios viene respaldado por los amplios avances en la me-
todología bioquímica, pero muy especialmente por la revolución
molecular desde el inicio del siglo actual. Las técnicas modernas
de secuenciación profunda que permiten un estudio genético más
coste-efectivo han permitido el descubrimiento de múltiples ge-
nes implicados en la producción y función de plaquetas. En esta
década hemos asistido a un cambio de dirección, inicialmente
basado en hallazgos previos biológicos que guiaban el descubri-
miento de alteraciones genéticas, al momento actual en el que
a partir del empleo de técnicas genéticas modernas como la se-
cuenciación completa de exoma/genoma o de paneles de genes
plaquetarios, se analiza la implicación bioquímica de los cambios
detectados. Este abordaje aparentemente más sencillo, nos ha per-
mitido ampliar en gran medida nuestro conocimiento tanto de las
anomalías moleculares causantes de estos trastornos como de las
alteraciones en la biología plaquetaria y de la megacariopoyesis
consecuencia de los cambios genéticos. Aunque en esta década la
causa de muchos trastornos plaquetarios hereditarios ha sido ex-
plicada, la combinación de técnicas bioquímicas tradicionales y
modernas, junto con tecnología molecular sigue siendo esencial.
El síndrome de plaqueta gris (SPG), una enfermedad autosó-
mica recesiva que cursa con una macrotrombocitopenia, defectos
de secreción y mielofibrosis, es quizás la mejor representación del
puente entre la era bioquímica y la genómica. Aunque el SPG había
sido bien caracterizado desde el punto de vista fenotípico y bioquí-
mico, la causa genética de la alteración se desconocía. Empleando
diferentes aproximaciones para el estudio genético, tres grupos in-
dependientes publicaron en 2011, en el mismo número de la revis-
ta
Nature Medicine
que las mutaciones bialélicas en
NBEAL2
son
la causa de SPG
1-3
. Otros ejemplos de recientes descubrimientos
gracias a secuenciación profunda de genes implicados en altera-
ciones congénitas plaquetarias son la identificación de mutaciones
en
GFI1B
, en formas dominantes de SPG. También a partir del
análisis de exoma se conoce que la trombocitopenia con ausencia
de radio se debe a una heterocigosidad compleja en
RBM8A
que
incluye un alelo nulo y una variante de baja frecuencia en el otro
alelo. A raíz del proyecto de 1.000 Genomas, la causa molecular de
la hasta entonces denominada “trombocitopenia de tipo 2” se iden-
tificó en el cromosoma 10, y un año después se caracterizaron en
este cromosoma mutaciones en una región conservada de 19 pb en
5´ UTR de
ANKRD26
como origen de esta patología. En el mismo
cromosoma 10 se ha demostrado que el trastorno plaquetario de
tipo Quebec, que presenta un defecto de tipo ganancia de función
en la fibrinólisis se debe a una duplicación en tándem de 78 kb
en
PLAU
. En España, nuestro grupo recientemente ha descrito la
caracterización funcional y molecular de 70 casos de sospecha de
alteraciones congénitas plaquetarias de la península ibérica
4
.
Trombopenia inmune primaria
Un hito muy importante en el conocimiento de la trombopo-
yesis tuvo lugar en 1994 cuando la trombopoyetina (TPO), el
principal regulador de la producción de plaquetas fue clonada y
caracterizada por vez primera. Los primeros agentes que se desa-
rrollaron con fines terapéuticos fueron formas recombinantes de
la TPO humana, la rHuTPO (basada en la molécula completa) y